Первое наблюдение псевдогипертрофической миопатии принадлежит E.Meryon (1852), опубликовавшему в статье "К вопросу о жировой и гранулярной дегенерации мышц" семейный случай болезни у 4 братьев с аномальным увеличением икроножных мышц и контрактурами конечностей. G.Duchenne в 1861 г. описал больного с "псевдогипертрофическим мышечным параличом", обратив внимание на необычное сочетание увеличения икроножных мышц с прогрессирующей мышечной слабостью (Duchenne GBA, 1868). В 1868 г. G.Duchenne опубликовал серию статей в журнале "Архив общей медицины", где представил систематизированный анализ болезни.
Частота прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна варьирует от 9,7 до 32,6 на 100 000 живорожденных мальчиков. Высокая распространенность заболевания в популяции в значительной мере связана с высокой частотой новых мутаций.
Болезнь наследуется по рецессивному сцепленному с Х хромосомой типу. Около 1/3 случаев являются результатом новых мутаций (Saito K et al.,1992).
Одной из серьезных проблем, возникающих у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, является поражение сердечно– сосудистой системы.
В исследованиях последних лет (Oldfors A et al.,1994, Saito M et al.,1994, Adzija D et al.,1994) большое значение уделяется вопросам частоты встречаемости сердечно-сосудистой патологии у больных с ПМД Дюшенна; возраста дебюта кардиальных нарушений; спектра встречающихся сердечно-сосудистых аномалий. Возникают вопросы информативности различных методов исследования для раннего выявления кардиальной патологии у таких пациентов, поскольку поражение сердечно-сосудистой системы является второй по частоте причиной смерти у больных с ПМД Дюшенна (M.Saito et al.,1994). Остро стоят вопросы дифференцированной тактики терапии кардиальной патологии у этих пациентов.
В исследованиях D. Adzija с соавт. (1994) установлено, что при мышечной дистрофии Дюшенна сердечно-сосудистая система вовлекается в патологический процесс достаточно часто и рано. Около 73% больных с данной нозологией имеют различные проявления кардиальной патологии.
По мнению M.Maeda с соавт. (1995), причиной сердечно– сосудистой патологии является генетически детерминированный недостаток дистрофина в кардиомиоцитах.
Отсутствие четкой корреляции между тяжестью поражения скелетных мышц и наличием выраженной кардиомиопатии у пациентов с ПМД Дюшенна предопределило необходимость обратить особое внимание на исследование маркеров вовлечения сердечной мышцы в патологический процесс. Оказалось, что делеции гена дистрофина являются не единственной причиной поражения мышечной ткани у пациентов с ПМД Дюшенна. В настоящее время ученые выделяют три основных причины: дефицит дистрофина, обусловленный генетическим дефектом; дефицит дистрофин- ассоциированного гликопротеина (молекулярная масса 50 кДа) или других дистрофинассоциированных белков(Roberds SL et al.,1993); наличие особого генетического варианта строения ангиотензин- конвертирующего фермента (Reynolds MV et al., 1993). Сердечная мышца может поражаться как вследствие всех трех причин, так и их комбинаций. Например, дефицит дистрофинассоциированного гликопротеина у пациентов с ПМД Дюшенна может наблюдаться исключительно в кардиомиоцитах, в то время как в склетной мышечной ткани его содержание будет нормальным (Towbin JA et al.,1993). Обнаружение дефицита дистрофинассоциированных белков при исследовании биоптата сердечной мышцы является предиктором развития тяжелой кардиомиопатии. Особое внимание последние годы уделяется строению ангиотензин-конвертирующего фермента. По мнению Kasper EK с соавт.(1994) тяжесть кардиомиопатии при ПМД Дюшенна взаимосвязана особенностями строения ангиотензин- конвертирующего фермента у больного. Выявление маркеров вовлечения сердечной мышцы в патологический процесс позволяет ответить на исключительно важный практический вопрос – почему кардиомиопатия может наблюдаться у пациентов с легкими вариантами поражения скелетных мышц, а также возможность дебюта заболевания с кардиомиопатии (Nigro G et al.,1983).
По данным А.Oldfors с соавт. (1994), начальные проявления кардиальной патологии у больных возникают уже в раннем возрасте и прогрессируют с годами. В отдельных случаях, у детей 3-5 лет, в клинической картине заболевания могут преобладать кардиальные симптомы, а симптомы мышечной дистрофии могут быть маскированными.
Низкая физическая активность пациентов с ПМД Дюшенна, относительно быстрая утрата способности к самостоятельной ходьбе, снижающая нагрузку на миокард, а также недостаточная нацеленность родителей на выявление кардиальных жалоб (основное внимание обращается прежде всего на двигательные нарушения), приводят к тому, что менее 15% детей до 14 лет, имеющих поражение мышцы сердца, активно обращаются к кардиологу (Nigro G et al., 1983). В то время как по данным целевых исследований у детей, не предъявляющих кардиальных жалоб, поражение мышцы сердца выявляется у 25% в возрасте до 6 лет и у 59% в возрасте от 6 до 10 лет. В дальнейшем этот процент снижается, поскольку поражение сердца прогрессирует и дети начинают предъявлять кардиальные жалобы.
Патогенез поражения мышцы сердца при ПМД Дюшенна в настоящее время представляется следующим образом (Ishikawa Y et al.,1995): прогрессирующая атрофия кардиомиоцитов и замещение их фиброзной тканью приводят к истончению миокарда (особенно левого желудочка, на который приходится основная гемодинамическая нагрузка), а также к снижению его способности к систолическому сокращению и диастолическому расслаблению. Выраженный фиброз в области задних папиллярных мышц ведет к пролабированию створок митрального клапана в полость левого предсердия (пролапс митрального клапана) с или без наличия митральной регургитации. Частота выявления пролапса митрального клапана у пациентов с ПМД Дюшенна составляет от 25 до 55% (Ishikawa Y et al.,1995). Увеличение размеров левого предсердия как правило вторично, вследствие митральной регургитации или снижения сократительной способности левого желудочка. Нарушения ритма сердца и проводимости возникают вследствие прогрессирующего фиброза проводящей системы сердца.
Обычно поражение сердечной мышцы впервые диагностируется между 6 и 7 годами. С возрастом частота выявления кардиальных симптомов возрастает, и к 20 годам патология сердечно- сосудистой системы встречается у 95% больных (Adzija D et al.,1994). Наиболее частыми нарушениями, наблюдавшимися у 54% пациентов, были: тахикардия, аритмии и сердечная недостаточность (Adzija D et al.,1994). Особенно выражены данные симптомы в конечных стадиях заболевания.
Учитывая особенности двигательной активности пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна (а также с миодистрофией Бекера), отсутствие кардиальных жалоб, весьма малую физическую активность (как правило, больные к 10-11 годам теряют способность к самостоятельной ходьбе), часто обездвиженность на поздних этапах заболевания, G. Nigro с соавторами в 1993 году был предложен и введен в медицинскую практику новый диагностический термин – латентная сердечная недостаточность. Диагноз может быть поставлен на основании инструментальных методов исследования, в то время как клинические симптомы могут либо отсутствовать, либо быть весьма ограниченными, особенно у пациентов на инвалидных колясках. Так отеки и утомляемость, характерные для пациентов с манифестной сердечной недостаточностью, не выявляются у больных с латентной сердечной недостаточностью; также абсолютно не характерна для них и никтурия, весьма частая у пациентов с манифестной сердечной недостаточностью; застойная гепатомегалия у больных с манифестной сердечной недостаточностью обычно вызывает ощущение тяжести или болезненность в области правого подреберья, у пациентов с латентной сердечной недостаточностью может наблюдаться увеличение печени, однако ощущения тяжести или болезненности не наблюдается. Наиболее часто у больных с латентной сердечной недостаточностью наблюдается редкий кашель и повышенное потоотделение (G.Nigro et all.1993). Все остальные изменения можно выявить только с помощью инструментальных методов исследования.
Для диагностики поражения сердца при мышечной дистрофии Дюшенна наиболее информативными методами обследования являются: электрокардиография, электрокардиографическое мониторирование ритма сердца в течение 24 ч, эхокардиографическое и допплер-эхокардиографическое исследования, иммуно-гистохимический анализ распределения дистрофина в миокарде при эндомиокардиальной биопсии, исследование биоптата скелетной мышцы. По показаниям может быть произведена протонно–эмиссионная компьютерная томография. Последнее исследование может проводиться с целью оценки дефицита перфузии миокарда.
Для выявления пациентов с латентной формой сердечной недостаточности у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна (Бекера) необходимо раз в 3 месяца проводить электрокардиографическое и эхокардиографическое исследования, оценку функции внешнего дыхания, и раз в 6 месяцев – цветное эхо– допплерографическое исследование (G.Nigro et all.1993).
На электрокадиограммах у больных с мышечной дистрофией Дюшенна чаще всего выявляется глубокий зубец Q в отведениях II-III, aVF и V-6, а также высокий зубец R в отведении V-1, что свидетельствует о поражении миокарда в области задненижней и латеральной стенки левого желудочка (Saito M et al.,1994). В общей сложности ЭКГ нарушения диагностируются приблизительно у 54% больных (36% пациентов имеют нарушения сердечного ритма, 27% – признаки гипертрофии левого желудочка, 5% – признаки ишемии миокарда) (Adzija D et al.,1994).
Проведение суточного электрокардиографического монитори- рования позволяет с высокой достоверностью выявить наличие явных и скрытых нарушений ритма сердца у больных с мышечной дистрофией Дюшенна, а также оценить частоту встречаемости аритмий в данной нозологической группе. По данным А.Yanagisawa с соавт. (1992), различные типы нарушений сердечного ритма наблюдаются у 63,8% больных. Желудочковые эктопии обнаруживаются у 30% пациентов, при этом частота выявления желудочковых экстрасистол напрямую коррелирует с тяжестью клинических проявлений поражения скелетных мышц. По прошествии 5 лет частота выявления желудочковых аритмий в данной группе больных возросла до 74,5%, а смертность среди пациентов составила около 56%.
При более детальном изучении характера аритмий у больных с мышечной дистрофией Дюшенна оказалось, что простые желудочковые эктопии выявляются у 33% пациентов, а более комплексные (3, 4А, 4Б градаций по Лауну) – у 27% пациентов (Chenard AA et al.,1993). При этом среди пациентов, умерших в течение 3 лет после начала наблюдений, желудочковые экстрасистолы были диагностированы у 40% больных, а среди выживших – только у 10%. Среди внезапно умерших пациентов комплексные желудочковые аритмии выявлялись значительно чаще у 66% (Chenard AA et al.,1993).
Примерно 12% больных с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна умирают внезапно. Причем в группе внезапно умерших пациентов желудочковые аритмии наблюдаются в 75% случаев (чаще всего выявляются спаренные желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия, а также желудочковые экстрасистолы типа R на Т) (Yanagisawa A et al.,1992). Аритмии сердца являются весьма частым осложнением мышечной дистрофии Дюшенна, и частота выявления желудочковых аритмий растет по мере прогрессирования поражения сердечной мышцы. Возможно, существует связь между наличием желудочковой аритмии у пациента и внезапной смертью, однако характер и сила данной связи подлежат исследованию, так как медикаментозное устранение данного нарушения ритма у больных не полностью устраняет риск внезапной смерти (Yanagisawa A et al.,1992).
Интересно, что наличие пролонгированного интервала QT, также как и желудочковых тахиаритмий, не является предиктором развития в дальнейшем сердечной недостаточности у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна (Бекера) (G.Nigro et all.1993).
До сих пор дискутируется вопрос о чувствительности и информативности метода регистрации поздних желудочковых потенциалов для выявления больных группы высокого риска по развитию злокачественных желудочковых аритмий. Однако ряд авторов придает им большое значение. Так в работе М.Kubo с соавт. (1993), исследовалось наличие связи между выявлением поздних желудочковых потенциалов и ишемическим поражением миокарда, а также желудочковыми аритмиями у больных с мышечной дистрофией Дюшенна. Поздние желудочковые потенциалы были выявлены у 31% пациентов. В контрольной группе здоровых людей их зарегистрировано не было. Пациенты с поздними желудочковыми потенциалами более часто имели желудочковые аритмии и ST-T нарушения, чем пациенты без поздних потенциалов. По менению авторов, данный метод обследования имеет 60% чувствительность и 87% специфичность при документировании желудочковых аритмий. Было сделано заключение, что поздние желудочковые потенциалы у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна являются индикаторами наличия у данной категории больных субстрата для возникновения жизнеугрожаемых желудочковых аритмий в виде очагов локального миокардиального фиброза. Поздние желудочковые потенциалы, таким образом, могут выступать в роли индикаторов пациентов группы высокого риска по развитию злокачественных желудочковых аритмий.
Прогностически значимые аритмии у больных c мышечной дистрофией Дюшенна могут сочетаться с асимптоматической дисфункцией левого желудочка и аномалиями подвижности сердечной стенки, при отсутствии клиники застойной сердечной недостаточности. Например, в исследованиях А.Chenard c соавт. (1993), у всех пациентов с выявленными желудочковыми аритмиями наблюдались патологические значения отношения времени систолических интервалов (отношение периода предызгнания к времени изгнания левого желудочка) – больше 0,48, а также имелись области дискинезии и акинезии сердечной мышцы. Исходя из вышесказанного, больным с мышечной дистрофией Дюшенна, у которых имеются нарушения ритма, необходимо проводить допплер- эхокардиографическое исследование.
Данные допплер-эхокардиографического исследования у больных с мышечной дистрофией Дюшенна показывают, что систолическая дисфункция у данной категории больных впервые появляется в первой декаде жизни. Случаи возникновения патологии после 10 лет крайне редки, а после 14 лет манифестация эхокардиографических признаков заболевания практически не встречается. В отличие от пациентов с ишемическими или гипертоническими заболеваниями, у пациентов с миопатией Дюшенна диастолическая дисфункция не предшествует и не сопутствует систолической, а также не происходит компенсации левожелудочковой дисфункции за счет левого предсердия. Данная категория больных, как правило, имеет предоминантную систолическую дисфункцию (Takenaka A et al.,1993).
В целом, частота выявления эхокардиографических нарушений у больных с мышечной дистрофией Дюшенна составляет от 47% (Adzija D et al.,1994) до 85% (De Kermadec JM et al.,1994). Такой разброс данных зависит от того, включаются ли в понятие эхокардиографических признаков патологии минимальные и пограничные нарушения кинетики стенки сердца. Если выделить пациентов с минимальными нарушениями в отдельную группу, то оказывается, что индекс подвижности сердечной стенки, конечный диастолический диаметр и время систолического интервала значительно повышаются при переходе из группы с минимальными нарушениями в группу с выраженными изменениями. В начальной стадии заболевания чаще регистрируется гипокинезия задней стенки левого желудочка. Среди пациентов второй группы примерно у 23% наблюдается сердечная недостаточность, а смертность за несколько месяцев составила 12%. В целом по группам строгая корреляция была выявлена между индексом подвижности сердечной стенки и величиной систолического интервала. В результате нарастания величин вышеуказанных параметров происходит дилатация левого желудочка, прогрессирование сердечной недостаточности и, наконец, наступает смерть.
У больных с развернутой картиной эхокардиографических нарушений наиболее часто выявляются гипертрофическая кардиомиопатия (около 55% случаев), дилатационная кардиомиопатия (примерно 25% случаев), а также, значительно реже, встречаются такие нарушения, как дефект межпредсердной перегородки, пролапс митраиссльного клапана и миксома левого желудочка (Adzija D et al.,1994).
Особо следует обращать внимание на эхокардиографические признаки латентной сердечной недостаточности у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна (Бекера). Ими являются:
Следует подчеркнуть, что в первые 2 месяца после того, как больной перестал ходить, наблюдается снижение массы миокарда левого желудочка на 20% и конечного диастолического диаметра левого желудочка на 20%, поэтому в эти два месяца необходимо корректировать нормативные показатели для пациентов (G.Nigro et all.1993).
Выявить поражение миокарда на ранних стадиях и исследовать сердечно-легочную функцию у детей с мышечной дистрофией Дюшенна позволяет проведение протонно-эмиссионной компьютерной томографии. При этом дефицит перфузии наблюдается у 96% пациентов и дебютирует уже к 6-летнему возрасту. Дефект перфузии распространяется чаще всего от латеральной стенки левого желудочка до передней стенки и/или межжелудочковой перегородки. Худший прогноз в отношении риска возникновения сердечно- легочной недостаточности в ближайшее от проведения исследования время имеют пациенты с дефицитом перфузии более 10% и в возрасте моложе 15 лет (Tamura T et al.,1993).
Причиной смерти при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна чаще всего является развитие дыхательной недостаточности вследствие торакодиафрагмальных и респираторных нарушений (Saito M et al.,1994).
При гистологических исследованиях сердечной мышцы выявляется атрофия мышечных волокон, замещение их интерстициальным фиброзом, умеренная жировая инфильтрация и артериопатия мелких интрамуральных коронарных сосудов.
Основными задачами медикаментозной терапии являются компенсация энергетического дефицита мышечной ткани, улучшение тканевого метаболизма и периферического кровообращения. С этой целью применяются следующие группы препаратов:
Специфического лечения кардиомиопатических нарушений у пациентов с миопатией Дюшенна не разработано. Обычно при дилатационной кардиомиопатии проводят курсы лечения кардиотрофиками (солкосерил, актовегин, рибоксин), препаратами, влияющими на энергетический обмен миокарда (цитомак, цитохром- С), применяют также карнитин, кокарбоксилазу. При гипертрофической кардиомиопатии лечение кардиотрофическими препаратами обычно не назначается.
Коррекция сердечной недостаточности осуществляется сердечными гликозидами, диуретиками, препаратами калия. Сердечные гликозиды пациентам с дилатационной кардиомиопатией и сопутствующей сердечной недостаточностью назначаются в минимальных терапевтических дозах, диуретики (чаще всего фуросемид) - до 25 мг в сутки (в зависимости от степени сердечной недостаточности) (Nigro G et al.,1995). Однако исключительно симптоматическая коррекция сердечной недостаточности сердечными гликозидами и диуретиками у пациентов с ПМД Дюшенна хотя и позволяет достаточно быстро улучшить состояние пациента, не способствует продлению жизни больных (Ishikava Y et al.,1995).
Большое значение в лечении дилатационной кардиомиопатии при ПМД Дюшенна и Бекера в последнее время уделяется использованию ингибиторов аногиотензин-конвертирующего фермента (наиболее частое применение находит каптоприл) (Sarma RJ et al.,1992). Существуют различные схемы применения препарата (от 1 мг/кг/сутки до 0,25 мг/кг/сутки); продолжительность лечения в среднем 36 недель). Доказано, что применение каптоприла у пациентов с ПМД Дюшенна и сопутствующей кардиомиопатией позволяет увеличить фракцию выброса левого желудочка примерно на 15%. Причем увеличение фракции выброса сохраняется по прошествии 1 – 1,5 лет после окончания курса лечения (Sarma RJ et al.,1992). Назначение ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента не влияет на действие таких препаратов, как сердечные гликозиды, антиаритмические препараты, антагонисты кальция, диуретики (Ishikava Y et al., 1995).
Наличие у пациентов с прогрессирующей мышечной атрофией Дюшенна (Бекера) латентной сердечной недостаточности является показанием для ее медикоментозной коррекции (G.Nigro et all.1993). Кардиомиологический Центр 2-nd Naples University предложил следующую программу лечения больных латентной сердечной недостаточностью:
Проведение данных терапевтических мероприятий позволяет увеличить продолжительность жизни больных на 3-4 года.
Эффективность противоаритмических препаратов у больных с ПМД Дюшенна изучена недостаточно. Ishikawa Y et al.(1995) сообщают о возможном применении препаратов хинидинового ряда (хинидин и пр.), бета-адреноблокаторов (атенолол и др.), блокаторов кальциевых каналов (изоптин), лидокаина в лечении нарушений ритма сердца у пациентов с нейромышечными заболеваниями.
До сих пор пациенты с мышечной дистрофией и сопутствующей кардиомиопатией весьма неохотно признаются годными к проведению трансплантации сердца. Это происходит из-за высокого периоперационного риска в связи со сниженной физической активностью пациентов и в связи с предполагаемым быстрым развитием кардиомиопатического процесса в пересаженном сердце. Однако такая точка зрения не вполне оправдана. В исследовании W Rees с соавт.(1993) сообщается о 3 пациентах с миопатией Дюшенна, которым была проведена данная операция. Все пациенты находились в крайней стадии кардиомиопатического процесса. Средний возраст проведения операции составил 25 лет (от 9 до 45). Длительность послеоперационного наблюдения – от 10 мес. до 7 лет. Все пациенты имели неосложненный послеоперационный период, все получали иммуносупрессивную терапию азатиоприном, циклоспорином и стероидами. Ежегодные исследования состояния трансплантата с помощью рекатетеризации показывали нормальное функционирование левого желудочка (фракция выброса была в пределах нормы). Ни одного случая поражения коронарных артерий не отмечалось. Вплоть до настоящего времени ни у одного пациента не наблюдалось прогрессирования имевшейся до операции мышечной дистрофии.
В последние годы наблюдается значительный прогресс в генной и клеточной терапии ПМД Дюшенна (Morgan J.E. и Partridge T.A. (1992). Обоснована возможность введения необходимого компонента с-ДНК (минигена, кодирующего синтез участка дистрофина, на уровне которого произошла делеция) не только в скелетную мышцу, но и непосредственно в сердечную мышцу. Введение минигенов осуществляет конверсию дистрофиннегативных мышечных волокон в дистрофинпозитивные, что улучшает функциональные возможности мышечной ткани.