У больных с миодистрофией Дюшенна изучены особенности специфических кардиомиопатий и темпы прогрессирования нарушений внутрисердечной гемодинамики по эхокардиографическим показателям систолической и диастолической дисфункции и уровню миоглобина в динамическом наблюдении.
Оценка диастолического наполнения левого желудочка определялась величинами допплеровского трансмитрального потока V1 и V2 и соотношениeм V1/V2. Степень функциональных нарушений сердечной мышцы увеличивалась в группе больных миодистрофией Дюшенна со средними и тяжелыми двигательными расстройствами, в то время как у больных с легкими двигательными расстройствами преобладали морфологические изменения камер сердца. Выраженные диастолические нарушения левого желудочка свидетельствовали о наличии миофиброза, осложняющем течение кардиомиопатии.
Выявлены различные варианты колебаний миоглобинемии, отражающие темпы прогрессирования миодистрофического процесса в скелетной мускулатуре и сердечной мышце.
Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) – наиболее распространенные наследственные, системные заболевания с одновременным поражением скелетной мускулатуры и сердечной мышцы, в основе которых, согласно ведущей теории патогенеза, лежит генетически детерминированный дефект мембран миоцитов [1, 2]
Состояние миокарда у больных ПМД во многом определяет характер течения заболевания и его исход, особенно в поздние сроки заболевания из-за осложнений дилатационной кардиомиопатии в виде нарушений ритма, нередко приводящей к внезапной смерти больного [2, 8, 9, 14].
Так как в большом проценте случаев кардиомиопатии протекают латентно и определяются в поздние сроки с развитием сердечной недостаточности, требуются новые, более чувствительные инструментально-диагностические критерии диагностики поражения миокарда.
В последнее время вырос интерес к оценке диастолической функции левого желудочка (ЛЖ), нарушение которой, по мнению многих авторов, связано с развитием участков фиброза в миокарде [4, 5, 7].
Хотя интенсивный миофиброз у больных миодистрофией Дюшенна вследствие системного миодистрофического процесса обнаруживался по результатам многих исследований в ранние сроки с первоначальным поражением эпикарда свободной стенки ЛЖ и последующим трансмуральным и диффузным распространением [10, 12, 15, 16], диастолическая дисфункция ЛЖ остается изученной недостаточно [3, 4, 5].
Мембранодестабилизирующие процессы в миоцитах скелетной мускулатуры и миокарда при ПМД приводят к выходу в кровоток ферментов и миоглобина – кислородпереносящего белка, являющегося наиболее чувствительным и специфическим маркером повреждения мышечной ткани [6].
Данные литературы о наличии корреляционной связи между биохимическими показателями и степенью поражения миокарда достаточно противоречивы [18].
В связи с этим представляется весьма целесообразным комплексное изучение ЭХО-КГ данных и миоглобинового теста для наиболее ранней и точной диагностики специфических кардиомиопатий у больных с ПМД.
Морфометрические и функциональные характеристики сердца изучали по ЭКГ, ЭХО-КГ и допплер-ЭХО-КГ показателям.
Для ультразвуковой локации использовался аппарат "Sim-5000, plus" ("Biomedica", Италия). Исследование проводилось по общепринятой методике в одномерном, двухмерном режимах с использованием допплерэхокардиографии. Одновременно с допплерограммами аортального и митрального потоков проводилась регистрация ЭКГ во 2-ом отведении. Определяли следующие эхокардиографические показатели:
Систолическая функция оценивалась по фракции выброса (ФВ), фазовой структуре систолы – времени предызгнания (QAo) и изгнания левого желудочка (LVET).
Диастолическая функция изучалась по соотношению скоростей быстрого и атриального наполнения в области митрального отверстия (V1/V2) , полученным из апикального доступа в 4-ой позиции; по времени изометрического расслабления (IRT) и диастолического наполнения левого желудочка (M-Mc). С помощью линейно- регрессионного метода введены поправки на ЧСС к систолическим и диастолическим интервалам.
Определение миоглобина в сыворотке крови больных проводили иммунохимическим методом с помощью препарата " Диагностикум для выявления миоглобина эритроцитарный иммуноглобулиновый сухой", разработанного ВКНЦ, Институтом медицинской радиологии РАМН и Нижегородским Научно- исследовательским институтом эпидемиологии и микробиологии.
В основе метода лежит реакция пассивной гемаглютинации. Чувствительность применяемого метода 1-2 нг/мл. Определение МГ в крови у детей с ПМД проводилось во время проведения в стационаре и на амбулаторном приеме каждые 3-4 месяца.
При всех формах ПМД в патологический процесс вовлекалась сердечная мышца.
По данным клинико-инструментального обследования выделено 3 группы больных: с легкой, средней и тяжелой степенью двигательных нарушений.
Признаки поражения миокарда по данным ЭХО-КГ и ЭКГ исследованиям определялись на доклиническом периоде, до появления симптомов недостаточности кровообращения.
При клиническом обследовании больных с миодистрофией Дюшенна признаки поражения сердечно-сосудистой системы в группах с разной степенью двигательных расстройств были выражены одинаково. Большинство больных жалоб не предъявляло. В небольшом проценте случаев выявлялись такие симптомы, как боль в области сердца самого разнообразного характера – 26%, слабость, утомляемость – 52%, cердцебиение – 33%, головокружение, головная боль – 45%. Шумы при аускультации встречались приблизительно с одинаковой частотой во сех группах и не носили специфических различий. Так, пролапс митрального клапана встречался в 1 группе у 1-го больного, во 2-ой группе - у 2-х, в 3 группе – у 1-ого.
По данным ЭХО-КГ нарушение внутрисердечной гемодинамики сопровождалось отклонением всех анализируемых показателей: размеров камер сердца, массы миокарда, систолических и диастолических временных интервалов, трансмитральных диастолических внутрисердечных потоков крови.
Во всех клинических группах показатели КДО к площади поверхности тела (КДО/ППТ) и ММ/ППТ были достоверно увеличенными в сравнении с группой сравнения (см. таб.№ 1). Наиболее выраженная дилатация полости ЛЖ и гипертрофия миокарда (КДО/ППТ–141,2±8,0%; MM/ППТ–147,1±7,1%) наблюдалась у больных с легкой степенью двигательных нарушений
Сократительная функция была наиболее снижена в группе с легкими двигательными расстройствами (ФВ–57,8±3,7%), в то время изменения ФВ не носили статистически значимых различий между клиническими группами. Систолическая дисфункция сопровождалась изменением фазовой структуры систолы (см.таб.№ 2). Во 2-ой и 3-ей группах определялись статистически значимые изменения систолических интервалов в сравнении с группой здоровых детей и 1- ой группой в виде увеличения периода предызгания ЛЖ и уменьшения периода изгнания ЛЖ, увеличению отношения QAo/LVET. Это согласуется с данными М. Matsuda (1977 г.), описавшим нарушения систолических интервалов у больных с ПМД Дюшенна. Уменьшение времени изгнания приводит к снижению сердечного выброса при развитии левожелудочковой сердечной недостаточности [17].
При анализе диастолической функции у больных ПМД Дюшенна наиболее выраженные изменения обнаружены в группе с тяжелой степенью двигательных расстройств, характеризующихся формированием монофазного диастолического потока – V1/V2 > 2 (cоставляя 2,21±0,24). Полученные результаты отражали развития миофиброза, описанного многими авторами [7,8,11], увеличение давления в ЛЖ, приводя в некоторых случаях к увеличению размера ЛП (у 3 больных наблюдалось увеличение размера ЛП в среднем на 18,8% от нормы).
Нарушения трансмитрального потока приводили к изменениям диастолических интервалов. В группе больных с легкими двигательными расстройствами изменения не носили статистических различий с контрольной группой. В то же время в остальных группах наблюдались статистически значимые различия с контрольной группой: уменьшение времени изометрического расслабления (20,8±6,8 мсек и 38,8±6,2 мсек; p<0,05), увеличение времени диастолического трансмитрального потока (566,7±16,6 мсек и 506,6±18.8 мсек; p<0,05). Между 2-ой и 3-ей группами статистически значимых различий не наблюдалось.
Нарушение фазовой структуры диастолы с уменьшением периола изометрического расслабления и увеличения фазы диастолического наполнения объяснялось появлением так называемой эластической отдачи миокарда [4].
Таким образом, наибольшие проявления систолической и диастолической дисфункции ЛЖ отмечались в группах с тяжелыми и средними мышечными расстройствами, хотя признаки гипертрофии и дилатации ЛЖ носили более выраженный характер в группе с легкими двигательными нарушениями.
Вероятно, манифестацией миодистрофического процесса в сердечной мышце являлось развитие дилатации и гипертрофии миокарда. Возможно, что развитие интерстициального фиброза, с которым связано дальнейшее прогрессирование миодистрофического процесса в сердечной мышце, ведет прежде всего к нарастанию функциональных изменений миокарда ЛЖ, особенно диастолической его составляющей, но не влияет на толщину миокарда, а дилатация ЛЖ с сердечной недостаточностью развивается в более поздние сроки.
По лабораторным данным у всех больных (100%) ПМД отмечалось значительное повышение МГ в сыворотке крови.
В 1-ой группе с легкими двигательными нарушениями наблюдалась наиболее выраженная миоглобинемия (2048-16384 нг/мл, Ме-4096 нг/мл). У детей 2-ой группы увеличивался диапазон колебаний миоглобинемии до 1024-32768 нг/мл (Ме-8192 нг/мл). В 3- ей группе отмечалось снижение, по сравнению с предыдущими группами, уровня МГ; диапазон колебаний МГ составил 128-2048 нг/мл (Ме – 512 нг/мл). Снижение показателей МГ в данной стадии заболевания указывало на истощение резервов мышечных клеток и срыв целого ряда компенсаторных механизмов.
Динамическое исследование показателей МГ у больных ПМД выявило разные темпы прогрессирования заболевания.
У больных ПМД Дюшенна выделено три типа течения миодистрофического процесса:
При сопоставлении степени нарушения внутрисердечной гемодинамики у больных с миодистрофиями и уровнем миоглобинемии выявить определенных закономерностей не удалось. Слабые корреляционные связи прослежены в небольшом количестве. Определена отрицательная, но недостоверная связь между МГ и диастолической дисфунцией (V1/V2). Между ФВ, КДО/ППТ и уровнем МГ получен слабый коэффициент корреляции (r= - 0,271, p<0,05; r=0,295, р<0,05).
Вероятно, в ранние сроки заболевания у больных ПМД Дюшенна с легкими двигательными нарушениями и соответственно высоким уровнем миоглобинемии дилатация ЛЖ более выражена по сравнению с группами со средними и тяжелыми двигательными расстройствами, где преобладают изменения систолической и диастолической функции, связанные с фиброзными изменениями в миокарде.
Таким образом, показатели внутрисердечной гемодинамики у больных ПМД в большинстве случаев не зависели от уровня МГ в крови. Вероятно, уровень миоглобинемии отражал особенности течения миодистрофического процесса в первую очередь в скелетной мускулатуре.
Определенный интерес представляет динамика ЭХО-КГ показателей в зависимости от типа течения миодистрофического процесса. При линейно – прогрессирующих и монотонных типах темп нарастания гемодинамических нарушений был более выражен по сравнению с интермитирующим типом. Определялось статистически значимые изменения диастолической функции в виде увеличения времени диастолического трансмитрального потока через год наблюдения (532,5±21,3 мсек; 601,5±23,5 мсек; p<0,05) роста показателей V1/V2 (1,87±0,35; 2,53±0,31; p<0,05), а также изменения систолической функции – увеличение QАо (96,5±5,7 мсек; 116,6±4,9 мсек; p<0,05), уменьшение LVET (398,7±7,7 мсек; 370,7±7,3 мсек; p<0,05).
При интермитирующем типе статистически значимых изменений в систолических и диастолических индексах не происходило, а показатели диастолической функции (V1/V2) и сократительной способности миокарда (ФВ) улучшались.
Таким образом, при миодистрофии Дюшенна выявлены различные типы течения миодистрофического процесса. Наиболее тяжелыми являлись линейно-прогрессирующей и стационарный типы, быстро приводящие к тяжелым двигательным нарушениям и к выраженным изменениям сердечно-сосудистой системы.
Следовательно, темп нарастания изменений внутрисердечной гемодинамики у больных ПМД Дюшенна зависел от типа течения миодистрофического процесса и в меньшей степени от уровня МГ в крови.
Таким образом, по характеру колебаний МГ в сыворотке крови у больных миодистрофией Дюшенна можно прогнозировать возникновение осложнений при специфических кардиомиопатиях.
Полученные результаты показали, что нарушения внутрисердечной гемодинамики нарастали параллельно изменениям в скелетной мускулатуре в большинстве случаев. Это служило подтверждением данных литературы об увеличении структурных изменений в миокарде при гистологическом обследовании с нарастанием степени двигательных нарушений [13]. С современных позиций молекулярно-генной инженерии это можно объяснить поражением одного локуса в 21-хромосоме, ответственного за выработку белка-дистрофина, вызывающего однотипные изменения в скелетной мускулатуре и миокарде при Х-сцепленных формах ПМД [10].