Впервые P.E.Becker в 1955 году описал заболевание, фенотипически сходное с ПМД Дюшенна, но отличавшееся более поздним дебютом и доброкачественным течением. P.E.Becker, F.Kiener (1955) на основании собственных наблюдений и данных литературы предложили выделить новую нозологическую форму Х- сцепленной мышечной дистрофии.
Частота 3,2-5 на 100000 в популяции.
Генетические данные. Наследуется по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу. Ген ПМД Бекера картирован в локусе Хp21. В исследованиях по генетическому сцеплению установлена аллельность генов ПМД Дюшенна и ПМД Бекера и выявлен продукт данных генов белок дистрофин (Kingston H.M. et al.,1983). Отмечено также, что оба заболевания обусловлены мутациями гена дистрофина (Hoffman E.P., Kunkel L.M. 1989). При отсутствии синтеза дистрофина фенотипические проявления соответствуют ПМД Дюшенна, при снижении количества и нарушениях размера дистрофина- ПМД Бекера (Saito K.et al.,1992).
Около 30% всех случаев мышечной дистрофии Бекера связаны с новыми мутациями гена дистрофина, поэтому необходимо принимать во внимание возможность возникновения спорадических случаев заболевания (Oldfors-A et al.,1994).
Известно, что мутация гена дистрофина обуславливает дифицит дистрофина не только в скелетных мышцах, но и в кардиомиоцитах. В последние годы установлена локализация дистрофина в клетках проводящей системы сердца – волокнах Пуркинье, а также во вставочных дисках (Pons F. et al., 1994). Это создает предпосылки для проявления различных нарушений ритма и проводимости сердца у данной категории больных.
Распределение дистрофин негативных и дистрофин позитивных мышечных волокон в сердечной мышце может быть мозаичным (например, у женщин-носителей заболевания). В зависимости от преобладания того или иного типа волокон, женщины либо не имеют признаков патологии сердечной мышцы, либо имеют субклинические изменения или развернутую клинику кардиомиопатий (Kinoshita H et al., 1995). У мужчин также описаны различные клинические варианты течения заболевания. Так, известны случаи, когда у пациентов отсутствовали клинические проявления миопатического синдрома, и больные наблюдались с диагнозом дилатационной кардиомиопатии или застойной сердечной недостаточности неясного генеза (Siciliano G. et al., 1994, Palmucci L et al., 1992).
Между типом мутации гена дистрофина и клинической картиной поражения сердца при мышечной дистрофии Бекера существует определенная корреляция. Она исследовалась в обширной работе Nigro G et al.(1994). У пациентов, не имеющих патологии сердечно-сосудистой системы, делеции в области 48-49 экзонов наблюдались в 25% случаев, другие делеции – в 25% случаев. В противоположность этому, у пациентов с выраженными нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы делеции в области 48-49 экзонов были выявлены в 37,5% случаев, а другие делеции – в 20% случаев. Различия являются статистически значимыми.
Случаи дебюта ПМД Бекера с сердечно-сосудистых нарушений описаны Quinlivan R et al.(1995). Они сообщают о пациенте, у которого симптомы мышечной слабости были выявлены через шесть лет после манифестации нарушений ритма сердца, которые в конце концов привели к развитию полной атриовентрикулярной блокады. Yu Y. et al. (1995) исследовали семью, где у двух братьев заболевание дебютировало кардиологическими аномалиями (в одном случае дилатационной кардиомиопатией, в другом – электрокардиографическими нарушениями). Piccolo G et al. (1994) сообщают о случае, когда повышение уровня креатинфосфокиназы и симптомы мышечной слабости манифестировали уже после того, как пациенту была произведена операция трансплантации сердца по поводу дилатационной кардиомиопатии.
У большинства больных с ПМД Бекера, как при ПМД Дюшенна, вовлечение в патологический процесс сердечно- сосудистой системы является характерным симптомом заболевания. Основное внимание в исследованиях последних лет (Saito M. et al.,1994, Kinoshita H. et al.,1995, Siciliano G. et al.,1994) уделяется следующим вопросам:
Согласно Quinlivan R.M., Dubowitz V. (1992), при ПМД Бекера сердечно-сосудистая система вовлекается в патологический процесс приблизительно в 75% случаев. У одной трети больных развивается дилатация желудочков и застойная сердечная недостаточность.
Достаточно часто поражение сердечно-сосудистой системы выявляется у женщин-носителей заболевания. Роlitano L. et al. (1996) провел кардиологическое обследование группы женщин-носителей заболевания, не имеющих клинических симптомов мышечной слабости и кардиологических жалоб. Катамнез составил 10 лет. Вовлечение миокарда в патологический процесс выявлено в общей сложности в 84,3% случаев. В возрасте от 5 до 16 лет частота выявления сердечно-сосудистой патологии составила 54,5%, в возрасте старше 16 лет она увеличилась до 90,2%.
В подавляющем большинстве случаев начальными проявлениями кардиальной патологии являются субклинические изменения в миокарде, выявляемые при эхокардиографии, которые затем проходят стадию гипертрофии миокарда и/или нарушений ритма, и, как правило, заканчиваются развитием дилатационной кардиомиопатии (Роlitano L. et al. 1996).
Кардиомиопатия (гипертрофическая или дилатационная) развивается наиболее часто у пациентов с ПМД Бекера. Она может сопровождаться проявлениями сердечной недостаточности (в исследованиях Saito M.et al. (1994) чаще всего это были одышка и кашель при физической нагрузке и одышка в ортоположении.); нарушения атриовентрикулярной и/или внутрижелудочковой проводимости.
Электрокардиографические изменения при ПМД Бекера выявляются приблизительно в 68% случаев (Melacini P. et al., 1993). На ранних этапах поражения сердца электрокардиографическая картина свидетельствует о поражении миокарда в области задненижней и латеральной стенки (глубокий Q в отведениях II-III, aVF и V6, высокий R в отведении V1) (Saito M. et al.,1994). Часто глубокие зубцы Q и инверсия зубцов Т в левых грудных отведениях имитируют картину инфаркта миокарда. При оценке электрокардиограммы у пациентов с мышечной дистрофией Бекера выявляются следующие патологические изменения (Comi G.P. et al.,1992): повышение амплитуды зубца R в отведении V1 более 4мм; сумма амплитуд зубцов Q в отведениях V5, V6, aVL и I более 8 мм; патологические зубцы Q в отведениях II, III, aVF; несецифические ST- T изменения; аномалии морфологии QRS комплекса в отведении V1.
Частота встречаемости жизнеугрожаемых желудочковых аритмий у пациентов с ПМД Бекера составляет 7% (Melacini P. et al.,1993). Характерными для больных с мышечной дистрофией Бекера являются нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости (М-de-Visser et al.,1992).
Эхокардиографическое исследование выявляет нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с ПМД Бекера примерно в 62% случаев (Melacini P. et al.,1993). На ранних этапах эхокардиографически обнаруживается снижение отношения времени изгнания к периоду предизгнания до 2,2-3,3. Эти показатели значительно ниже аналогичных у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, имеющих приблизительно такую же выраженность мышечной слабости.
Эхокардиографические признаки кардиомиопатических изменений миокарда наблюдаются у 40-50% больных. Прогрессирует кардиомиопатия медленнее, чем при ПМД Дюшенна, и в ряде случаев может носить малосимптомный характер. Кардиомиопатия может протекать как по гипертрофическому типу, так и по типу дилатации. Степень дилатации левого желудочка увеличивается с возрастом и к 40 годам конечный диастолический диаметр левого желудочка составляет в среднем 52,3 мм. Диаметр митрального клапана также увеличивается с возрастом и в среднем к 40 годам составляет 28,8 мм (Saito M. et al.1994). У всех пациентов в исследованиях Saito M et al.(1994) наличие признаков сердечной недостаточности сопровождалось митральной регургитацией. Митральная регургитация обусловлена исключительно патологией задней створки и часто сопровождается дисфункцией папиллярных мышц. С момента первого появления признаков сердечной недостаточности у больных происходит быстрое увеличение конечного диастолического диаметра левого желудочка (до 2,5 мм за 6 месяцев) (Saito M. et. al.1994).
Правый желудочек вовлекается в патологический процесс в 52% случаев (Melacini P et al.,1993), эхокардиографические признаки поражения левого желудочка могут наблюдаться как в виде изолированного феномена (10% случаев), так и в сочетании с изменениями правого желудочка (29% случаев). Вовлечение правого желудочка в патологический процесс выявляется преимущественно у подростков, левожелудочковые изменения характерны для более старшего возраста. Фракция выброса левого желудочка значительно ниже у более старших пациентов, чем у подростков. Согласно Melacini P. et al.(1993), одними из манифестирующих эхокардиографических симптомов вовлечения сердечно-сосудистой системы в патологический процесс при ПМД Бекера явяются эхокардиографические признаки поражения правого желудочка.
Течение заболевания при ПМД Бекера более доброкачественное, чем у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна. Многие больные до 40-60 лет сохраняют способность к самостоятльному передвижению. Двигательные нарушения при миопатии Бекера прогрессируют не так быстро и создаются условия для длительного повышения нагрузки на миокард из-за персистирующих дистрофических процессов, что в свою очередь результируется развитием дилатационной кардиомиопатии и митральной регургитации, приводящих к сердечной недостаточности у этих пациентов раньше, чем дыхательной недостаточности, как это происходит при мышечной дистрофии Дюшенна. Причиной смерти больных с ПМД Бекера чаще всего являются сердечно-сосудистые осложнения (Saito M. et al.1994).
Иммуногистохимическое окрашивание дистрофина в кардиомиоцитах при проведении биопсии миокарда показывает прерывистое распределение дистрофина в сердечной мышце, что, по мнению M. Maeda et al. (1995), является характерным именно для ПМД Бекера, в то время как отсутствие дистрофина связано с более тяжелым поражением сердца. Авторы считают, что проведение биопсии миокарда у пациентов с мышечной дистрофией Бекера и последующее иммуногистохимическое окрашивание биоптата является более точным диагностическим методом, чем генетическая диагностика, которая у больных с данной нозологией не дает точного диагноза в 35% случаев.
Лечение. При ПМД Бекера, как и при ПМД Дюшенна, основными задачами медикаментозной терапии являются компенсация энергетического дефицита мышечной ткани, улучшение тканевого метаболизма и периферического кровообращения. С этой целью применяют такие препараты, как витамины (вит. В1 (тиамин), кокарбоксилаза, никотиновая кислота (вит. РР), кальция пантотенат, вит. В6 (пиридоксин), вит. В12 (цианкобаламин), кальция пангамат (вит. В15), вит. Е); аминокислоты (глутаминовая кислота, метионин); антихолинэстеразные препараты (галантамин, прозерин, оксазил); препараты, влияющие на тканевой метаболизм (калия оротат, АТФ, рибоксин, карнитин, убихинон, цитомак, лимантар); препараты, улучшающие периферическое кровообращение (продектин, трентал, теоникол (компламин), вазобрал).
В последние годы в лечении нервно-мышечных заболеваний появились новые препараты, способные корригировать энергетический метаболизм в тканях. Одним из таких препатратов является коэнзим Q.
По данным исследования Folkers K. и Simonsen R. (1995) пациенты с ПМД Бекера, так же как и пациенты с ПМД Дюшенна, имеют пониженную концентрацию коэнзима Q в крови (от 0.5 до 0.84 мкг/мл). Используя дозу коэнзима Q 100 мг/сут. в течение трех месяцев, было достигнуто улучшение физического состояния пациентов (в сравнении с контрольной группой). По мнению авторов, данная доза препарата является клинически эффективной, и в тоже время не вызывает побочных эффектов, поэтому такая терапия должна широко применяться у пациентов с ПМД Бекера.
Согласно Лобзин В.С. с соавт., пациентам с ПМД Бекера показана терапия препаратами актопротекторного действия (бемитил) (Лобзин В.С. с соавт., 1992). Препарат ингибирует процессы перикисного окисления липидов, глюконеогенеза, способствует активации внутриорганного метаболизма.
Специфического лечения сердечно-сосудистых нарушений при ПМД Бекера не разработано. По результатам исследования Miyai J. et al. (1992) значительная положительная динамика наблюдается у пациентов с кардиомиопатией и застойной сердечной недостаточностью после назначения гликозидов группы дигиталиса в комплексе с препаратами группы катехоламинов и блокаторами ангиотензин конвертирующего фермента (лизиноприл, каптоприл). На фоне проведения данной терапии происходит уменьшение размеров сердца и улучшение общего самочувствия больного на длительное время.
Пациентам с ПМД Бекера, имеющим кардиомиопатию, показано назначение кардиотрофической терапии (солкосерил, актовегин), препаратов, улучшающих обменные процессы в миокарде (карнитин, коэнзим Q, рибоксин) и энергетический обмен (цито-мак, цитохром-С). Больным с гипертрофической кардиомиопатией применение кардиотрофиков не рекомендуется.
Эффективность противоаритмических препаратов у больных с ПМД Бекера изучена недостаточно. Ishikawa Y. et al.(1995) сообщают о возможном применении препаратов хинидинового ряда, бета- адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, лидокаина в лечении нарушений ритма сердца у пациентов с нейромышечными заболеваниями.
В большинстве случаев у пациентов с ПМД Бекера патологические процессы в сердечной мышце протекают доброкачественно (Quinlivan R.M.; Dubowitz V.,1992), поэтому больным с кардиомиопатическими и гемодинамическими нарушениями необходимо проводить определение показаний для хирургического лечения в виде операции трансплантации сердца. Сообщения о уже проведенных трансплантациях сердца у пациентов с ПМД Бекера свидетельствуют о хороших результатах операции.
Генная и клеточная терапия. В исследованиях Morgan J.E. и Partridge T.A. (1992) обоснована возможность генной терапии и трансплантации миобластов не только у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, но и с ПМД Бекера. В проводимых экспериментах имплантация в поврежденную мышцу нормальных клеток-предшественников мышечной ткани приводит к конверсии дистрофиннегативных мышечных волокон в дистрофинпозитивные, что улучшает состояние мышечной ткани. Вторым методом лечения может быть непосредственное введение cDNA дистрофина не только в скелетную, но и в сердечную мышцу. Данная манипуляция в эксперименте также повышала количество дистрофинпозитивных мышечных волокон. Контроль лечения можно осуществлять при помощи высокоспецифичных моноклональных антител (Le-Thiet- Thanh. et al., 1995), направленных на конкретный экзон области мутации у пациента. Исследование проводят до и после проведения лечения, что дает возможность колличественно оценить уменьшение числа дистрофиннегативных клеток в мышечной ткани на фоне терапии.
Очевидно, что в недалеком будущем, генная и клеточная терапия ПМД Бекера может получить дальнейшее развитие.