Мукополисахаридоз I типа – обусловлен дефицитом а-L-идуронидазы, которая является лизосомальной гидролазой – главным ферментом катаболизма мукополисахаридов. Дефицит идуронидазы приводит к аккумуляции гепарансульфата и дерматансульфата. В настоящее время выделяют три фенотипа болезни: синдром Гурлера (мукомполисахаридоз I H – Hurler), синдром Шейе (мукополисахаридоз I S - Scheie) и синдром Гурлера-Шейе (мукополисахаридоз I H/S – Hurler-Scheie).
Мукополисахаридоз I H (cиндром Гурлера) обусловлен отсутствием фермента а-L-идуронидазы, в результате чего в соединительной ткани органов накапливается дерматансульфат и гепарансульфат. Впервые описан в 1919 г. G.Hurler. Клиническая симптоматика. Болезнь начинает выявляться в первые месяцы жизни по характерным чертам лица (грубые черты с запавшей переносицей, открытый рот). Имеют место гепатоспленомегалия, помутнение роговицы, тугоподвижность суставов, тораколюмбальный кифоз. На втором году жизни, отчетливо выявляются короткая шея, воронкообразная или килевидная грудная клетка, паховые и пупочные грыжи, гипертрихоз, особенно на разгибательных поверхностях конечностей и спине, ринит со слизистым отделяемым, шумное дыхание, ограничение подвижности в межфаланговых, локтевых, плечевых и тазобедренных суставах, кожа сухая, грубая, бледная [С.И. Козлова]. Характерными являются краниофациальные дисморфии: выпуклый и нависающий лоб, плоский нос с широким основанием, грубые и утолщенные губы, гипертелоризм. Волосы на голове густые и жесткие. Язык увеличен, зубы мелкие На поздних стадиях развития болезни развиваются глухота, слепота, глубокая деменция. Больные погибают в возрасте до 10 лет.
Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца наблюдается в большинстве случаев синдрома Гурлера. При этой болезни наблюдаются: изменения клапанов сердца, миокарда, эндокарда, крупных артерий в том числе коронарных сосудов.
Отложение гликозоаминогликанов в строме клапанов обуславливает развитие клапанной дисфункции. Клапаны в левой половине сердца повреждаются в большей степени, чем правосторонние. Наиболее характерно развитие митральной недостаточности и реже – аортальной.
При патоморфологическом исследовании отмечается узловое утолщение створок, хорды также утолщены, укорочены, отмечается кальцификация в области левого фиброзного колца. При световой микроскопии обнаруживаются большие овальные или округлые соодинительнотканные клетки (клетки Гурлера) с множеством вакуолей, в которых отложены мукополисахариды, коллагоновые волокна фрагментированы, отмечается повышенное разрастание соединительной ткани.
Запирательная функция клапанов, не смотря на отложение в них мукополисахаридов, может некоторое время не нарушаться. В этих случаях поражение клапанных структур выявляется при эхокардиографическом исследовании лиц с характерным фенотипом заболевания. Затем, когда развивается несостоятельность клапана, появляется характерный систолический шум митральной регургитации, реже отмечается диастолический шум аортальной недостаточности. Ограничение подвижности створок митрального клапана вследствии укорочения хорд и фиброзирования кольца могут обусловить симптоматику стенозирования левого атриовентрикулярного клапана. Недостаточность трикуспидального и пульмонального клапана обычно клинически не диагностируется. В диагностике клапанных поражений ведущее значение имеет эхокардиография. Определяется утолщение створок преимущественно митрального клапана, варьирующее от легкого до выраженного, дилатация левого предсердия, симметричное увеличение толщины перегородки и задней стенки левого желудочка. Клинически увеличение размеров сердца при мукополисахаридозе IH связано с распространенным поражением миокарда или с формированием клапанного порока сердца. При отсутствии выраженной клапанной дисфункции и гипертензии кардиомегалия обусловлена необструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Усугубляет прогрессирование сердечной недостаточности фиброзирование эндокарда. На ЭКГ определяются прианаки гипертрофии миокарда левого желудочка, неспецифические изменения процесса реполяризации, удлинение интервалов Р-R и Q-T. В ряде случаев вольтаж желудочкового QRS комплекса может быть снижен из-за инфильтрации миокарда мукополисахаридными комплексами. В таких случаях эхокардиография выявляет симметричную гипертрофию миокарда. При рентгенологическом исследовании обнаруживается обычно кардиомегалия, иногда кальцификация кольца митрального клапана. Морфологически в эндокарде и миокарде определяется разрастание соединительно- тканных элементов, отложение мукополисахаридных комплексов. Реже при мукополисахаридозе IH типа происходит поражение крупных артериальных сосудов с развитием артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия может носить вторичный характер из-за фибротического поражения почечных артерий. D.B.Taylor c соавт. отметили развитие коарктации абдоминальной аорты с развитием тяжелой артериальной гипертензии. Поражение коронарных сосудов приводит к раннему возникновению коронарной недостаточности. Сообщены случаи развития инфаркта миокарда. На ЭКГ регистрируются признаки ишемии миокарда, патологический зубец Q. Морфологически стенки крупных веночных артерий утолщены, их просвет сужен.
Лечение: специфическая терапия не разработана. Проводится коррекция сердечной недостаточности сердечными гликозидами и диуретиками. Вазодилататоры назначают при развитии артериальной гипертензии, в негипотензивных дозах их (ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента) применяют в комплексной терапии застойной сердечной недостаточности. При развитии тяжелой клапанной дисфункции показано протезирование. При клапанных поражениях проводится антибактериальная профилактика инфекционного эндокардита.
Тип наследования: аутосомно – рецессивный. Пренатальная диагностика осуществляется методом ферментного анализа в культуре клеток амниотической жидкости, получаемой с помощью трансабдоминального амниоцентеза. Мукополисахаридоз IS (синдром Шейе) считается аллельной формой синдрома Гурлера. Впервые описан в 1962 г. Н. Scheie. Клиническая симптоматика. Начальные признаки заболевания проявляются в раннем возрасте. Отмечаются грыжи и помутнение роговицы. В школьном возрасте наблюдаются изменения черт лица : широкое лицо, мандибулярный прогнатизм, опущенные углы рта, иногда макроглоссия. Скелетные аномалии включают умеренное отставание в росте, короткую шею, укороченное по отношению к конечностям туловище, широкие и короткие кисти и стопы с фиксацией пальцев в виде "когтистой лапы", умеренное ограничение подвижности локтевых и плечевых суставов, вальгусную деформацию суставов. У большинства больных наблюдаются грыжи, снижение слуха и зрения гепатоспленомегалия. Интеллект обычно не страдает Описаны больные, дожившие до зрелого возраста.
Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца наблюдается у большинства больных. Характер поражения аналогичен таковому при мукополисахаридозе IH, однако более типично развитие аортального порока сердца. Аортальная регургитация развивается в школьном возрасте, обуславливает появление левожелудочковой застойной недостаточности. Реже при этом типе мкуополисахаридоза развивается аортальный стеноз (Masuda H. с соавт.,1993). На ЭКГ регистрируется гипертрофия левого желудочка или, наоборот, снижение вольтажа комплексов QRS из-за замещения миокарда нефункционирующей тканью, при этом определяется изменение процесса реполяризации по типу субэндокардиальной ишемии. Рентгенография выявляет чаще умеренную, реже выраженную кардиомегалию. При эхокардиографическом обследовании определяется преимущественное изменение аортальных створок в виде их уплотнения и утолщения, из-за отложения в них мукополисахаридов. Аналогичное поражение визуализируется и в других клапанах, однако не имеющее клинического значения. При аутопсии определяются узелковые изменения и утолщение полулунных и атриовентрикулярных клапанов Хорды митрального клапана короткие и утолщены. просвет коронарных артерий узкий, стенки толстые. При световой микроскопии отложения мукополисахаридных комплексов обнаруживаются в эндокарде, клапанах, медиальном и интимальном слое коронарных сосудов. Поражение магистральных артериальных сосудов менее характерно для данного синдрома. В ряде случаев может отмечаться сужение абдоминальной аорты с развитием артериальной гипертензии. Лечение. Специфическая терапия не разработана. Коррекция сердечной недостаточности проводится назначением сердечных гликозидов, диуретиков, вазодилататоров. При отсутствии эффекта от медикаментозной терапии осуществляется протезирование аортального клапана.
Тип наследования: аутосомно – рецессивный.
Пренатальная диагностика осуществляется методом ферментного анализа в культуре клеток амниотической жидкости, получаемой с помощью трансабдоминального амниоцентеза.
Мукополисахаридоз I H/S (синдром Гурлера-Шейе) – клинический фенотип, занимающий промежуточное положение между синдромом Гурлера и синдромом Шейе. Наблюдается у гетерозигот с аномальным геном обоих синдромов.
Клиническая симптоматика. Характерно умеренное отставание в физическом развитии, грубые черты лица, помутнение роговицы, ограничение подвижности суставов и другие скелетные изменения.
Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца наблюдается у большинства больных и характеризуется изменением клапанного аппарата в сочетании с застойной сердечной недостаточностью. Чаще отмечается стеноз левого атриовентрикулярного отверстия в сочетании с митральной недостаточностью. Реже определяются изолированная митральная или аортальная недостаточность. ЭКГ выявляет гипертрофию левого желудочка, перегрузку предсердий, довольно часто имеет место атриовентрикулярная блокада I степени. При рентгенологическом обследовании обнаруживается умеренная кардиомегалия, можно визуализировать кальцификацию митрального кольца. Эхокардиография более информативна в оценке величины клапанной и левожелудочковой дисфункции [1]. При морфологическом исследовании определяется дилатация всех камер сердца, утолщение и узловая деформация клапанных структур, кальцификация митрального и аортального кольца. Стенозирование коронарных артерий у больных с мукополисахаридозом I H/S типа наблюдается очень редко, чаще в процесс вовлекается правая коронарная артерия. При световой микроскопии выявляют депозиты мукополисахаридов в строме атриовентрикулярных и полулунных створок, эндокарде. Аналогичные изменения могут обнаруживаться в проводящей системе синусового и атриовентрикулярного узлов. Лечение не разработано. Сердечная недостаточность у таких больных корригируется назначением сердечных гликозидов, диуретиков, препаратов калия, вазодилататоров Тип наследования: аутосомно – рецессивный.
Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера) cвязан с дефицитом фермента а-L-идуроносульфатсульфатазы, в результате чего в соединительной ткани накапливается гликозаминогликан дерматансульфат и гепарансульфат. Синдром описан в 1917 году Hunter.
Клиническая симптоматика. Для синдрома у детей 1-3 лет типичны шумное дыхание вследствие обструкции верхних дыхательных путей, паховые и пупочные грыжи. Характерен внешний вид мальчиков: утолщенная кожа, короткая шея, редкие зубы, утолщенные ноздри, губы, язык. В более старшем возрасте возникают глухота, тугоподвижность суставов и другие костные изменения, обнаруживается атипичный ппгментный ретинит, интеллект сохранен, может быть прогрессирующая умственная отсталость (вариант мукополисахаридоза IIA). Течение заболевания более благоприятное (больные могут доживать до 60 лет), чем при мукополисахаридозе I типа.
Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца наблюдается у большинства больных. Как и при мукополисахаридозе I типа могут возникать поражение клапанов, эндомиокарда, коронарных артерий.Чаще отмечается патология митрального клапана, при этом могут быть как недостаточность, так и стеноз левого атриовентрикулярного отверстия. Однако, клиническая представленность клапанного поражения значительно менее выражена у детей и подростков и, как правило, манифестирует у взрослых больных. При выраженном замещении миокарда нефункционирующей тканью на ЭКГ регистрируется снижение вольтажа желудочковых QRS комплексов. Эхокардиографически определяется утолщенность и высокая плотность эхосигнала от кольца и створок, без выраженных нарушений запирательной функции клапана. Морфологически створки митрального клапана утолщены, ригидные.
Поражение мио– и эндокарда клинически протекает по рестриктивному типу и также протекает длительное время латентно. Морфологически в миокарде и эндокарде обнаруживаются небольшие суданофильные клетки (отложение гликолипидов).
Лечение не разработано.
Тип наследования – Х-сцепленный рецессивный
Мукополисахаридоз III типа (синдром Санфилиппо) обусловлен дефицитом разных ферментов, но во всех случаях в лизосомах накапливается один тип гликозаминогликанов – гепарансульфат. Различают три подвида не отличимые клинически, но характеризующиеся разными биохимическими дефектами: болезнь Санфилиппо А (дефицит фермента гепарансульфатазы), болезнь Санфилиппо В (дефицит фермента N-ацетил-а-D-глюкозаминидазы), болезнь Санфилиппо С (дефицит а-глюкозаминидазы). Синдром описан в 1963 г. S. Sanfilippo с соавт.
Клиническая симптоматика. Заболевание характеризуется грубыми нарушениями психики, умственной отсталостью, ригидностью суставов, гепатоспленомегалией. Черепно-лицевые аномалии незначительны. Больные умирают в возрасте до 30 лет. Сердечно-сосудистая система. Сердце поражается редко, иногда выслушивается шум недостаточности или стеноза митрального клапана с соответетвующими проявлениями на электро– и эхокардиограмме. Известны случаи тяжелой митральной недостаточности при типе В синдрома, потребовавшие хирургической вальвулопластики у детей 3-6 летнего возраста (Muenzer J. с соавт., 1993). Морфологически створки ригидные, утолщенные, деформированные и укороченные хорды митрального клапана. Имеются сообщения сочетания синдрома Санфилиппо А со вторичным дефектом межпредсердной перегородки, обусловившим развитие суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии.
Лечение не разработано.
Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Мукополисахаридоз IV типа (болезнь Моркио) обусловлена дефицитом лизосомальных гидролаз: галактозамин-6-сулфат- сульфатазы (тип А) или b-галактозидазы (тип В) с отложением в соединительной ткани кератансульфата. Описан в 1929 г. L. Morquio. Клиническая симптоматика. Болезнь проявляется на 2 году жизни скелетными деформациями, выраженным отставанием в росте Больные карликового роста, с типичным лицом: широкий рот, короткий нос, широко поставленные зубы; руки уродливой формы, шея короткая, интеллект умеренно снижен.
Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца наблюдается довольно часто. Наиболее типична недостаточность аортальных клапанов, развивающаяся в подростковом возрасте. Поражение других клапанов протекает латентно и выявляется при ультразвуковом исследовании. R.M. John с соавт. обследовали эхокардиографически 10 больных с типичным синдромом Моркио типа А. У 6 детей выявлено поражение клапанного аппарата (митрального в 5 случаях, аортального у 4 больных), при этом только в 3 случаях определялась звуковая симптоматика порока. Кардиомегалия обычно носит вторичный к аортальной недостаточности характер. Однако, у ряда больных выявляется поражение миокарда при отсутствии клапанной дисфункции. Морфологически определяется кальцификация легочного и аортального клапанов, утолщение по свободному краю всех створок, пристеночного эндокарда, сужение просвета коронарных сосудов. Электронно-микроскопическое исследование обнаруживает вакуоли в цитоплазме гладкомышочных клеток интимы венечных артерий. В редких случаях при мукополисахаридозе IV типа описывают синдром Уля ("пергаментный" правый желудочек) в основе которого может лежать дистрофический склероз правого желудочка. Лечение не разработано. Учитывая высокую частоту латентно протекающей клапанной дисфунции всем больным с синдромом Моркио показана антибактериальная профилактика инфекционного эндокардита во время хирургических манипуляций.
Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото-Лами) обусловлен дефицитом N-ацетилгалактозамин-4-сульфатсульфатазы (арилсульфатаза–В) с отложением в тканях дорматанеульфата. Синдром описан в 1963 году P. Maroteaux и M.Lamy. Клиническая симптоматика. Для синдрома типичны отставание в росте, короткие туловище и конечности, гепатоспленомегалия, помутнение роговицы, возможна глухота; интеллект нормальный. Больные погибают в возрасте до 20 лет. Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца может манифестировать тяжелой сердечной недостаточностью вследствие дилатационной кардиомиопатии и эндокардиального фиброэластоза в период новорожденности и у детей грудного возраста. Характерно, что симптоматика тяжелого сердечного заболевания может предшествовать соматической манифестации болезни. На аутопсии имеет место гипертрофия и дилатация левого желудочка, выраженный эндокардиальный фиброэластоз при нормальной структуре клапанов. Электронная микроскопия выявляет фибробласты с большим числом вакуолей в миокарде. У подростков при менее тяжелых случаях болезни часто отмечается стеноз или недостаточность митрального и аортального клапанов (Marwick T.H. с соавт., 1992).Течение порока усугубляется дыхательной недостаточностью из-за обструкции верхних дыхательных путей. Морфологически выявляется дилатация камер, бивентрикулярная гипертрофия, а также утолщение эндокарда, митрального и аортального клапанов, их кальцификация (Tan C.T. с соавт., 1992).
Лечение. Специфическое лечение не разработано.
Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Мукополисахаридоз VII типа (синдром Слая) обусловлен дефицитом b- глюкуронидазы с отложением в тканях хондроитинсульфатов. Синдром описан W. Sly в 1973 г.
Клиническая симптоматика Характерными проявлениями синдрома являются: гепатоспленомегалия, паховые и пупочные грыжи, низкий рост, килевидная грудная клетка, тораколюмбальный кифоз, косолапость, повторные легочные инфекции. Типичны грубые черты лица с гипертелоризмом, запавшей переносицей, вывернутыми вперед ноздрями.
Сердечно-сосудистая система. Хотя поражение сердца наблюдается у большинства больных, однако оно не носит выраженного характера. Редко у подростков наблюдаются тяжелые клапанные изменения в виде аортальной регургитации или обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Возможно развитие артериальной гипертензии из-за фибромышечной дисплазии почечных сосудов.
Лечение не разработано. Показана профилактика инфекционного эндокардита, учитывая высокую частоту латентно протекающих клапанных аномалий. Тип наследования аутосомно-рецессивный.