(Gangliosidosis GM1) – GM1 ганглиозидоз метаболическая болезнь, обусловленная дефицитом b-галактозидазы – лизосомального фермента катаболизирующего ганглиозиды. Ганглиозиды являются гликосфинголипидами, содержащими сиаловые кислоты. Они содержаться в больших количествах в нейронах, а также в большинстве клеток, в том числе кардиомиоцитах. Дефицит b- галактозидазы приводит к накоплению ганглиозидов и других олигосахаридов в мозге и паренхиматозных органах. Клиническая симптоматика. Различают три формы GM1- ганглиозидоза: инфантильную, ювенильную и взрослую. Инфантильная форма (болезнь Нормана-Ландинга) начинается в первые месяцы жизни ребенка и характеризуется прогрессирующим отставанием в психомоторном развитии, повышенной возбудимостью, судорогами, мышечной гипотонией, поражением опорнодвигательного аппарата (кифосколиоз, сгибательные контрактуры), глаз (симптом "вишневой косточки") и паренхиматозных органов (гепатоспленомегалия). Болезнь Нормана- Ландинга заканчивается летально, примерно, в 2-3–летнем возрасте [Leung A.K., et al., 1993]. Ювенильная форма GM1–ганглиозидоза (болезнь Дерри) отличается от инфантильной более поздней манифестацией (часто после 1 года), более длительным течением с летальным исходом в 9–10–летнем возрасте. Типичны отставание в психомоторном развитии, судороги, деменция, поражение паренхиматозных органов носит менее выраженный характер [Uyama E., et al., 1992].
Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца наблюдается преимущественно при болезни Нормана-Ландинга. Характерно развитие дилатационной кардиомиопатии, приводящей к возникновению рефрактерной сердечной недостаточности [Simma B., et al. 1990]. На ЭКГ определяются гипертрофия левого и правого желудочков, субэндокардиальная ишемия миокарда, укорочение интервала P-R. Эхокардиография выявляет большую, плохо сокращающуюся камеру левого желудочка без признаков гипертрофии миокарда. На аутопсии сердце значительно увеличено, имеют место признаки эндокардиального фиброэластоза, узелковое утолщение створок клапанов. Гистологически в миокарде обнаруживаются гистиоциты с большим количеством жировых включений, содержащих ганглиозиды. Аналогичные изменения определяются в створках митрального и аортального клапанов, стенках коронарных артерий.
При болезни Дерри поражение сердца протекает субклинически, однако у умерших больных гистологически в миокарде может определяться гистиоцитоз с включениями ганглиозидов.
Лечение не разработано.
Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Ген локализован на коротком плече 3 хромосомы (3p21 – cen). GM2 ганглиозидоз (Gangliosidosis GM2) – метаболическая болезнь, связанная с дефицитом гексозаминидаз, участвующих в деградации ганглиозидов. Известен ряд фенотипов болезни. Вовлечение в патолгический процесс сердца наблюдается при болезни Тея-Сакса и болезни Сандхоффа.
Болезнь Тея-Сакса (семейная амавротическая идиотия) – обусловлена дефицитом а-гексозаминидазы с накоплением в тканях GM2 ганглиозида.
Клиническая симптоматика. Заболевание проявляется в 5–6 месяцев. Вначале наблюдаются апатия и гиперакузия, мышечная гипотония. Постепенно развивается полная обездвиженность, появляются судороги, бульбарные расстройства, слепота [Hurowitz G.I., et all., 1993] ступает в 3-4 года.
Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца связано с отложением ганглиозидов в структурах миокарда и проводящей системе. На ЭКГ характерно уширение комплекса QRS, удлинение интервала QT, выраженная синусовая аритмия, предсердная и желудочковая экстрасистолия. Зубцы Т высокамплитудные и заостренные. Рентгенологически сердце незначительно увеличено в поперечнике. При эхокардиографии может определяться неравномерная плотность и гипертрофия миокарда. Гистологически определяется аккумуляция в миокарде ганглиозидов [Fukumizu M., et all., 1992].
Лечение симптоматическое. Назначается широкий комплекс витаминотерапии, противосудорожные препараты, гепатопротекторы. Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Локализация гена установлена на 15 хромосоме (15q22-q25,1).
Болезнь Сандхоффа (амавротическая идиотия Сандхоффа) – обусловлена дефицитом а- и b-гексозаминидазы с накоплением в тканях GM2-ганглиозида и глобозида.
Клиническая симптоматика. Заболевание проявляется в первые 6 месяцев жизни мышечной гипотонией и отставанием в психомоторном развитии. Характерны гепатоспленомегалия, судороги, симптом "вишневой косточки" на глазном дне. Смерть наступает в 2-3 года.
Сердечно-сосудистая система. Обычно наблюдается тяжелое поражение сердечной мышцы с развитием фиброэластоза эндокарда, дилатационной кардиомиопатии и застойной сердечной недостаточности. На ЭКГ регистрируется перегрузка левого желудочка, увеличение вольтажа комплексов QRS, нарушение процесса реполяризации. Эхокардиография выявляет дилатацию и симметричную гипертрофию левого желудочка, плотные эхосигнала от эндокарда. Морфологически определяется склероз эндокарда, клапанов, хорд. Электронная микроскопия выявляет значительное отложение в лизосомах миокарда липидов, разрастание коллагеновых и эластичных волокон в эндокарде и створках клапанов. Может наблюдаться поражение коронарных артерий.
Лечение симптоматическое. Показано назначение сердечных гликозидов, диуретиков, вазодилататоров при застойной сердечной недостаточности. Применяется широкий комплекс витаминотерапии, противосудорожные препараты, гепатопротекторы.
Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Локализация гена установлена на 5 хромосоме (5q13) [Bolhuis P.A., et all., 1992].
Муколипидозы (Mucolipidosis)– это группа болезней с накоплением субстратов в лизосомах, имеющих биохимические и клинические характеристики как сфинголипидозов, так и мукополисахаридозов. Больные накапливают в организме и гликолипиды, и гликоаминогликаны. Сердце поражается при II и III типах муколипидоза.
Муколипидоз II типа (болезнь I-клеток) обусловлен патологией лизосомальных кислых гидролаз.
Клиническая симптоматика. Фенотипически муколипидоз II типа сходен с мукополисахаридозом I H типа. Больные резко отстают в росте и психомоторном развитии. Отмечаются характерные лицевые признаки: мелкие орбиты, отекшие веки, небольшой экзофтальм, выраженная подкожная венозная сеть вокруг глаз и в височных областях, сглаженные надбровные дуги, полные щеки с множественными телеангиэктазиями, выраженная гиперплазия десен (С.И.Козлова). Скелетно-мышечные аномалии включают короткую шею и короткую грудную клетку, паховые и пупочные грыжи, ограничение подвижности суставов.
Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца наблюдается у большинства больных. У новорожденных синдром может манифестировать кардиомегалией с развитием застойной сердечной недостаточности. Эхокардиография выявляет симметричную гипертрофию левого желудочка. Сообщены случаи развития обструктивной (септальной) гипертрофической кардиомиопатии [Sakura N., et all 1986 ]. Последняя может явиться причиной внезапной смерти [Okada S. et all.,1985 ]. У подростков определяется поражение аортального и митрального клапанов с развитием соответствующей клинической симптоматики. Гистологически в миокарде и клапанных структурах выявляются фибробласты с множественными включениями (I-клетки). Створки митрального и аортального клапанов утолщены, ригидные. В ряде случаев обнаруживается субинтимальная пролиферация в грудной и абдоминальной аорте.
Лечение не разработано.
Тип наследования – аутосомно-рецессивный.
(Муколипидоз III типа псевдо Hurltr полидистрофия) обусловлен, как и при болезни I-клеток, нарушением активности кислых гидролаз. Клиническая симптоматика. фенотипически сходна с мукополисахаридозом I H типа (синдром Гурлера. Отмечается низкий рост, укорочение туловища и верхних конечностей, короткие и утолщенные ключицы, тугоподвижность суставов, грубые черты лица.
Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца отмечается у большинства больных, однако не носит выраженный характер. Чаще всего имеет место повреждение клапанного аппарата сердца с развитием аортальной недостаточности, реже аортального стеноза. Реже в процесс вовлекается митральный клапан. Морфологические изменения в сердце и сосудах носят аналогичный характер, что и при муколипидозе II типа.
Тип наследования – аутосомно рецессивный.
Сфинголипидозы
Болезнь Фабри является Х-сцепленным липидозом с поражением кожи, почек, сердечно-сосудистой и периферической нервной систем. При этом заболевании происходит накопление в тканях сфинголипидов галактозилцерамида вследствии генетически детерминированного дефицита лизосомального фермента тригексозилцерамид альфа-галактозидазы. Клиническая симптоматика. Начальными проявлениями заболевания обычно являются болезненность и жжение в руках и ногах, возникающие в пре- или пубертатном периоде. Данные парестезии в конечностях усиливаются от воздействия горячей воды и могут провоцироваться физической нагрузкой. Дети часто отмечают утомляемость и слабость. Такая неспецифическая симптоматика начала заболевания является причиной поздней диагностики, длительное время дети наблюдаются с диагнозом невроз, вегетососудистая дистония. Кожные проявления характеризуются небольшими красными макулопапулезными высыпаниями (ангиокератома) на ягодицах, в области пупка, паховой области, в области губ и пальцев рук. Другим клиническим симптомом болезни является помутнение роговицы, которое на начальных стадиях болезни диагностируется только с помощью щелевой лампы. У гетерозиготных девочек с болезнью Фабри поражение роговицы более характерно а акропарестезии и ангиокератоз встречается редко. Характерным симптомом болезни Фабри является протеинурия. Данная болезнь должна быть заподозрена у всех подростков с альбуминурией неясного генеза. При развитии почечной недостаточности может развиться симптоматическая артериальная гипертензия.
Вегетативные проявления связаны с нарушением функции как симпатического, так и парасимпатического отделов нервной системы. Обычно имеются нарушения вазомоторной регуляции, повышение периферического сосудистого сопротивления. В редких случаях можетнаблюдаться тяжелая ортостатическая гипотензия [Mutoh T.,et al.,1988]. Примерно у 1/3 детей с болезнью Фабри наблюдается суставной синдром, нередко иммитирующий ревматическую болезнь [Paira S.O., et al.,1992].
Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца при болезни Фабри многообразно и в большинстве случаев определяет прогноз заболевания. При этой болезни наблюдаются: гипертрофическая кардиомиопатия, клапанная дисфункция, нарушения ритма сердца и проводимости, тромбоэмболические нарушения, реноваскулярная гипертензия.
Гипертрофическая кардиомиопатия. Поражение сердца при болезни Фабри характеризуется необструктивной симметричной гипертрофической кардиомиопатией, реже встречаются обструктивные и верхушечные варианты [Tanaka H., et al.,1988]. Гипертрофическая кардиомиопатия у подростков может протекать изолированно без явлений ангиокератоза и протеинурии [Yokoyama A., et al.,1987]. По мнению автора болезнь Фабри должна быть заподозрена во всех случаях неясной кардиомегалии при сочетании укороченного интервала PR (менее или равное 0,12 с), высокого вольтажа желудочкового комплекса в левых грудных отведениях и гигантских отрицательных зубцов Т. Если кардиопатия не сопровождается обструкцией выходного тракта левого желудочка она длительное время протекает латентно и выявляется случайно при эхокардиографическом исследовании, либо при обследовании по поводу активно предъявляемых жалоб на слабость и быструю утомляемость. При наличии вазоренальной гипертензии гипертрофия миокарда, наряду со специфическим поражением (аккумуляция липидов) связана со стойкой артериальной гипертензией. Появляется левожелудочковая недостаточность, которая прогрессирует даже несмотря на своевременно проведенную трансплантацию почек [Kramer W., et al., 1985]. Обструктивная форма гипертрофической кардиопатии возникает при чрезмерной гипертрофии межжелудочковой перегородки (обычно более 20 мм), однако высокий градиент для болезни Фабри не характерен. Для всех форм гипертрофической кардиомиопатии при болезни Фабри характерна кардиомегалия. На ЭКГ определяется укорочение интервала PR, ST-T нарушения в виде инверсии зубца Т изолированно в отведениях III и aVF или в сочетании с инверсией в левых грудных отведениях, гипертрофия левого желудочка. Изолированная инверсия зубца Т в отведениях V5-6 может свидетельствовать о верхушечной форме гипертрофической кардиопатии. При эхокардиографическом исследовании выявляются уплотненные контуры миокарда, "гранулярные" включения в нем, гипертрофия межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка [Iwase M., et al., 1988]. При сцинтиграфии миокарда с Tl-201 увеличено поступление изотопа в миокард преимущественно в области вехушки сердца. Данные изменения, связанные с депонированием гликосфинголипидов в миокарде, регистрируются еще до развития гипертрофии сердца [Tsuda T., et al., 1988]. Световая микроскопия эндомиокардиального биоптата правого желудочка выявляет вакуолизацию цитоплазмы, а при электронной микроскопии обнаруживаются электрон-плотные миелиноподобные депозиты имеющие параллельную или концентрическую ориентацию [Tanaka H., et al].
Клапанная дисфункция проявляется возникновением клапанной регургитации. Чаще всего развивается аортальная недостаточность, из-за отложения в строме клапана фосфолипидных депозитов, реже из-за дилатации корня аорты [Iwase M., et al.,1988]. Створки при эхокардиографии выглядят утолщенными с неполным смыканием. Примерно у 50% больных определяется пролапс митрального клапана в сочетании с дилатацией аорты и латентно протекающей кардиомиопатией с наличием специфических включений в миокарде по данным биопсии [Sakuraba H., et al.,1986]. Частота пролабирования митральных створок при болезни Фабри намного превышает данные популяционных исследований и является диагностическим маркером болезни при наличии ангиокератоза и протеинурии. Нарушения ритма сердца и проводимости проявляются различными вариантами гетеротопных аритмий и блокад и связаны с поражением синусового и атриовентрикулярного узлов. Слабость синусового узла диагностируется по наличию патологической (симптомной) брадикардии, мерцания-трепетания предсердий. при поражении атриовентрикулярного соединения развивается поперечная атриовентрикулярная блокада, возникновение которой обусловлено аккумуляцией липидов в атриовентрикулярном узле [Ikari Y., et al.,1992]. Распространенное поражение проводящей системы может обусловить сочетание поперечного атриовентрикулярного блока со слабостью синусового узла [Suzuki M., et al., 1990]. Слабость синусового и атриовентрикулярного узлов лежат в основе синдрома внезапной смерти больных болезнью Фабри [Sivaloganathan S., 1992], в этой связи при развитии симптомной брадикардии больным показано подшивание водителя ритма [Yoshida K., et al., 1989].
Тромбоэмболические нарушения связаны с увеличенной тромбоцитарной аггрегацией и высоким уровнем бета- тромбоглобулинов в плазме крови. Способствуют тромбоэмболии раннее возникновение варрикозного расширения вен а так же сосудистые спазмы, подобные синдрому Рейно. Обычно имеет место тромбоз глубоких периферических вен и портальной системы, венозная тромбоэмболия в систему легочной артерии. Нарушение тромбоцитарного гомеостаза наряду с сосудистой дизрегуляцией способствуют раннему развитию атеросклеротического процесса (моложе 20 лет).
Лабораторная диагностика. Для диагностики болезни Фабри используется биопсия почечной ткани, при которой обнаруживается аккумуляция гликолипидов в гломерулах и почечных канальцах. Более простым способом диагностики является определение альфа- галакто-зидазной активности в лейкоцитах или культивированных кожных фибробластах. Возможна пренатальная диагностика заболевания по определению альфа-галактозидазной активности в культивированных клетках, полученных из амниотической жидкости [Santavy J., et al., 1992].
Лечение болезни Фабри симптоматическое. Заместительная терапия ферментом керамидтригексозидазой, изолированной из человеческой плаценты, не способствует выведению аккумулированных гликолипидов из различных органов. Так же не отмечено положительного эффекта от проводимого плазмафереза. При парестезиях положительный эффект оказывает карбамазепин. Показаны тромбоцитарные антиаггреганты, витамин Е [Sakuraba H., et al., 1987]. При развитии сердечной недостаточности назначаются гликозиды, диуретики, периферические вазодилататоры (каптоприл). Тип наследования – Х-сцепленный рецессивный с полной пенетрантностью и различной экспрессивностью у гемизигот. Проявления у женщин гетерозигот сильно варьируют.
Болезнь Гоше глюкоцереброзидный липидоз; глюкоцереброзидоз) обусловлена дефицитом глюкозилцерамид-b-глюкозидазы (глюкоцереброзидазы).
Клиническая симптоматика. Выделяют три формы болезни: инфантильную (острую), ювенильную и взрослую (хроническую) [Sidransky E.,Ginns E.I.,1993]. Инфантильная форма проявляется тяжелыми неврологическими нарушениями (псевдобульбарный паралич, косоглазие, задержка психомоторного развития), гипотрофией, гепатоспленомегалией, повторными аспирационными пневмониями [Sidransky E., et al 1992]. Смерть наступает в раннем детстве. При ювенильной форме преобладают неврологические нарушения: судороги, экстрапирамидные и мозжечковые расстройства, деменция. Висцеромегалия носит менее выраженный характер. Хроническая форма (составляет более 90% всех случаев) проявляется висцеромегалией, пигментными пятнами на теле, патологическими переломами трубчатых костей, умеренными неврологическими нарушениями [Maaswinkel-Mooij P.D.,et al.,1992]. Из-за спленомегалии и тромбоцитопении часто возникают внутренние кровотечения [Zimran A., et al.,1992; Henderson J.M., et al.,1991].
Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца наблюдается у большинства больных при хронической форме болезни и характеризуется рестриктивной кардиомиопатией, констриктивным перикардитом, поражением клапанного аппарата сердца, легочной гипертензией.
Развитие рестриктивной кардиомиопатии обусловлено инфильтрацией миокарда клетками Гоше, содержащими большое количество цереброзида. Данный вариант кардиомиопатии характеризуется симптомами легочной гипертензии, что клинически проявляется в одышке, кашле, как правило, определяется шум митральной регургитации. Снижение сердечного выброса проявляется в гипотонии, снижении пульсового давления. Выслушивается синусовая тахикардия, III сердечный тон на верхушке, систолический шум митральной недостаточности. На ЭКГ выявляется бивентрикулярная гипертрофия с преобладанием гипертрофии правого желудочка, перегрузка предсердий, нарушение процесса реполяризации, иногда блокада ножек пучка Гиса, суправентрикулярные и желудочковые аритмии. Рентгенография указывает на умеренное увеличение сердца с отчетливыми симптомами увеличения левого предсердия, застой в малом круге кровообращения. Эхокардиография подтверждает изменение размеров, неравномерность контуров полости левого желудочка, предсердную мегалию, легочную гипертензию. 3ондирование полостей сердца свидетельствует о повышении конечного диастолического давления в левом желудочке, высоком легочном давлении, снижении фракции выброса. Высокое давление в левом желудочке на фоне тромбоцитопатии и коагулопатии может обусловить острый геморрагический некроз миокарда и внезапную смерть детей [Wilson E.R., et al.,1985]. Перикардит может развиться из-за нарушенной диастолической функции сердца, так и в результате геморрагического синдрома. Организация выпота с последующем фиброзированием и кальцификацией обуславливает развитие констриктивного перикардита.
При болезни Гоше наблюдается левостороннее поражение клапанов сердца [Uyama E.,et al., 1992]. Митральная недостаточность может носить как вторичный к рестриктивной кардиомиопатии характер, так и возникает из-за фиброзирования и кальцификации створоки левого атриовентрикулярного отверстия [Gonzalez-de-Dios J. et al.,1993]. Структурная деформация клапана обуславливает развитие митрального стенозирования. В патологический процесс может вовлекаться аортальный клапан с развитием стеноза и/или регургитации.
Легочная гипертензия при болезни Гоше обусловлена инфильтрационным процессом в легких, жировой эмболией, высоким конечным давлением в левом желудочке, митральной регургитацией, нарушенной детоксикационной функцией печени. При болезни Гоше может отмечаться распространенная кальцификация эндокарда, перикарда, клапанного аппарата, магистральных сосудов [Gonzalez-de-Dios J. et al.,1993]. В магистральных сосудах (восходящей аорте, коронарных артериях) определяется распространенный интимальный фиброз [Wilson E.R. et al.,1985].
Лечение. В последние годы рассматривается вопрос заместительной ферментной терапии [Maaswinkel Mooij P.D., et al.,1992]. Глюкоцереброзидаза человека (Ceredase) вводится внутривенно 2 раза в неделю и оказывает благоприятный эффект на течение заболевания [Mistry P.K., et al.,1992]. При развитии рестриктивной кардиомиопатии назначаются небольшие дозы сердечных гликозидов, диуретики, вазодилататоры. При наличии массивного рецидивирующего перикардиального выпота прибегают к перикардиальному шунтированию. Протезирование клапанов проводят при их выраженном фиброзировании и кальцификации. Тип наследования аутосомно рецессивный.
Болезнь Ниманна-Пика (сфингомиелолипидоз) – обусловлена инактивацией энзима сфингомиелинидазы, что приводит к нарушению катаболизма сфингомиелина и накоплению его в клетках пораженных органов.
Клиническая симптоматика. Выделяют четыре варианта болезни – А,В,С,Д.
Тип А – классическая инфантильная форма. Заболевание начинается в 2-3-месячном возрасте, проявляется выраженной гепатоспленомегалией, задержкой физического и умственного развития, тяжелыми неврологическими расстройствами (мышечная гипотония, отсутствие реакции на окружающее, утрата приобретенных навыков). Возможно развитие вишнево-красных пятен на глазном дне (симптом "вишневой косточки"), глаукомы, тугоухости. Большинство детей погибают в возрасте до 3 лет.
Тип В – висцеральная или хроническая форма болезни Ниманна–Пика. Характеризуется поздним началом заболевания, распространенным поражением висцеральных органов (гепатоспленомегалия, инфильтрация легких), органов зрения, отсутствием неврологической симптоматики [Filling-Katz M.R.]. Тип С – подострая или юношеская форма болезни, характеризуется медленным прогрессированием неврологических симптомов (судороги, мозжечковые расстройства, мышечная гипотония, спастические параличи), гепатоспленомегалией, умственной отсталостью, анемией. Большинство больных умирает на втором-третьем десятилетии жизни [Hulette-CM Higgins J.J.].
Тип Д - описан в семьях Новой Шотландии и по своим клиническим проявлениям сходен с типом С. Сердечно-сосудистая система. Характер поражения сердца определяется типом сфингомиелолипидоза, а также длительностью заболевания. При типе А болезни возможно развитие фиброэластоза эндокарда [Westwood M.]. На ЭКГ регистрируется бивентрикулярная гипертрофия, нарушение процесса реполяризации. Рентгенологически определяется шаровдная тень сердца. Морфологически выявляется распространенный фиброз эндокарда, преимущественно левого желудочка.
При болезни Ниманна-Пика типа В развивается тяжелая легочная гипертензия, вторичная к инфильтрационному процессу в легких. Усугубляет легочную гипертензию нарушенная детоксикационная функция печени, что приводит к поступлению в малый круг кровообращения большого количества токсических субстанций. В миокарде при болезни Ниманна-Пика обнаруживаются жировые клетки, однако клинически сердечная недостаточность развивается на поздних стадиях болезни [Brady R.O.]. Лабораторная диагностика. В мазках периферической крови при болезни Ниманна-Пика определяются вакуолизированные лимфоциты. В пунктате косного мозга или печени выявляют скопления, так называемых, "пенистых клеток". При типе С обнаруживается дефектная внутриклеточная эстерификация холестерина [Orecchia-L.]
Лечение. Назначаются гиполипидемические препараты типа холестирамина, ловастатин, никотиновая кислота [Patterson M.C.]. При висцеральной форме болезни разрабатываются вопросы ортотопной трансплантации печени [Smanik E.J.]. Предложены повторные имплантации амниотических эпитеальных клеток, содержащих экзогенную сфингомиелиназу. [Bembi B.]. Данная терапия способствует уменьшению инфильтрационного процесса в легких и, следовательно, предупреждает прогрессирование легочной гипертензии. При развитии сердечной недостаточности проводится терапия сердечными гликозидами, диуретиками, препаратами калия. Наряду с эим назначаются препараты улучшающие метаболические процессы в миокарде
Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Тип А и В обусловлен генетически детерминированным дефицитом лизосомального фермента сфингомиелиназы. При вариантах С и Д активность этого фермента нормальная.