Кардиомиопатия при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна. Динамика процесса (собственные исследования и обзор литературы).
Страхова О.С., Белозеров Ю.М., Темин П.А.
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ
Достижения молекулярной генетики и иммунохимии в последнее десятилетие позволили практикующим врачам и ученым по-новому взглянуть на этиопатогенез многих наследственных нервно-мышечных заболеваний. Определены гены и структурные белки, ответственные за развитие таких нервно-мышечных заболеваний, как миопатии Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфусса, Эрба-Ротта, Ландузи-Дежерина, миотонической миодистрофии, спинальных амиотрофий и многих других. Полученные новые знания о полиорганности течения патологического процесса при миопатиях значительно усилили интерес исследователей к поражению не только скелетных мышц, но и других органов и систем, и в первую очередь сердца.
Проблема поражения сердечно-сосудистой системы при нервно-мышечных заболеваниях актуальна, поскольку летальный исход большинства из них обусловлен именно вовлечением сердца в патологический процесс; поскольку большинство больных с яркой клинической картиной заболевания предъявляют кардиологические жалобы; поскольку при проведении даже скринингового кардиологического обследования у многих больных выявляются сердечно-сосудистые нарушения, требующие коррекции, а иногда и экстренного лечения или хирургического вмешательства.
Прогрессирующая мышечная дисторофия Дюшенна - второе в мире по частоте встречаемости летальное генетическое заболевание человека (Innaccone ST., 1992). Популяционная частота варьирует от 19 до 95 на 1 000 000. Такая высокая частота встречаемости заставляет сталкиваться с этим заболеванием даже участковых врачей. Ранее больные считались неизлечимыми и практически помочь им было трудно. Сейчас за рубежом и у нас в стране созданы центры по пересадке миобластов, что может прекратить прогрессирование заболевания и даже вызвать длительное улучшение состояния больного.
В создавшихся обстоятельствах большое значение придается “сохранности” сердечно-сосудистой системы и продлению срока самостоятельной ходьбы у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, поскольку только “ходячим” больным возможно проведение радикальных методов лечения.
При большинстве миопатий сердце поражается первично вследствие дефицита того же структурного компонента, которого нет и в скелетной мышце. Так как сердце – непрерывно и интенсивно работающий орган, нередко “дебют” миопатии происходит именно с кардиологических проявлений, в то время как симптомы миопатического процесса могут быть маскированными (Oldfors A. Et al.,1994).
Уже в 70-х годах 20 века внимание исследователей привлек тот факт, что несмотря на выраженные изменения в скелетной мускулатуре, слабость дыхательных мышц и дыхательную недостаточность (что по мнению исследователей, должно было стать основной причиной летального исхода) на первое место в структуре смертности при миопатии Дюшенна стали выходить миокардиальные причины. По данным G.Nigro et al. (1993) с 1968 по 1993 год частота миокардиальных причин смерти возросла у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна с 44% до 66%; среди них 12% больных с миопатией Дюшенна умерли от внезапнтой сердечной смерти.
С конца 80-х – начала 90-х годов нашего века начинается более углубленное изучение поражения сердца при миопатии Дюшенна. Ранее поражение сердечной мышцы при этом заболевании ученые рассматирвали как вторичный процесс, вследствие сниженной потребности в адекватном сердечном выбросе у обездвиженных больных, а также хронической гипоксии вследствие слабости дыхательных мышц и торакодиафрагмальных нарушений (Gilroy J et al., 1963). Такая точка зрения доминировала практически до 90-х годов (Walton JN et al.,1981). Ее во многом поддерживало то, что средний возраст больных, подвергавшихся кардиологическому обследованию, составлял при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна примерно 13 лет (т.е. больные уже 3-5 лет не ходили самостоятельно) (Hoogerwaard EM; Melacini P et al.; Ishikawa Y et al.; Ishikawa K. Et al). Дети до 10 лет практически не проходили комплексного кардиологического обследования, хотя при рутинном клиническом осмотре практически у всех больных миопатией Дюшенна обращали на себя внимание сердечно-сосудистые нарушения (Лобзин В.С., Терануха В.К. 1979; Темин П.А., 1987; Emery, 1980): лабильность пульса, расширение границ относительной тупости сердца, приглушенность тонов сердца при аускультации. На ЭКГ определялись выраженные изменения миокарда метаболического характера, перегрузка левого желудочка, ишемические изменения в миокарде, нарушения проводимости сердца в виде блокады ножек пучка Гиса.
В 1988 году Stewart CA et al., проведя комплексное обследование пациентам с дистрофинопатией (включая радионуклидную вентрикулографию) впервые подвергли сомнению теорию о вторичности поражения сердечной мышцы при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна и Беккера.
В 1990 году Nigro G et al., исследуя большую группу пациентов с миопатией Дюшенна в возрасте старше 15 лет описали очень высокую частоту развития кардиомиопатии – она выявлена практически у всех пациентов старше 18 лет и у большинства больных 15 – 18 лет.
В 1992 году Bies C et al. обнаружили отсутствие дистрофина в сердечной мышце у больных с миопатией Дюшенна, а более детальные исследования Towbin J.A. et al. (1993) подтвердили отсутствие дистрофина не только в кардиомиоцитах, но и в волокнах Пуркинье и вставочных дисках кардиомиоцитов. Первичность поражения сердца у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна была окончательно подтверждена в более поздних исследованиях Towbin JA (1998) и Stevenson S с соавт. (1998). Это открытие дало толчок к активнейшему изучению функциональных показателей сердечной мышцы и поискам маркеров тяжести поражения сердечно-сосудистой системы. Единичные исследования показали, что даже у детей в возрасте до 10 лет с миопатией Дюшенна выявляются патологические изменения в функциональных показателях сердечной мышцы (Takenaka A et al. 1993). У отдельных больных миопатией Дюшенна уже в 3-5 лет описаны развернутые клинические проявления кардиомиопатии (диагностирование дистрофинопатии было находкой при обследовании) (Ishigaki C et al. 1997; Kinoshita et al. 1995; Quinlivan R et al., 1995; Yu Y et al., 1995).
Сначала предпринимались попытки связать раннее поражение сердечной мышцы с определенной локализацией делеции гена дистрофина, однако такие попытки до сих пор не увенчались успехом, поскольку не удается получить достаточно убедительных результатов (Melacini P et al. 1993).
Развернутую патоморфологическую картину сегментарной кардиомиопатии у больных с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна описали в 1966 году Perloff с соавт. Она возникает вследствие замещения сердечной мышцы волокнами соединительной ткани, особенно в области заднебазальной и боковой стенки левого желудочка. Данные о макроскопических изменениях сердечной мышцы у больных миопатией Дюшенна в основном базировались на результатах патологоанатомического вскрытия. Косвенным подтверждением служили выявляемые электрокардиографические изменения. С введением в широкую клиническую практику эхокардиографического обследования интерес исследователей к выявлению кардиомиопатических изменений у больных с данной нозологией значительно возрос (Frankel KA and Rosser R.,1976; Goldberg SJ et al.,1980; Farah MJ et al.,1980; Yamamoto S et al.,1988). Однако, вплоть до 90-х годов нашего века, эхокардиографическому обследованию подвергались практически только пациенты с манифестными формами проявления кардиомиопатии или больные на поздних стадиях заболевания (Nagai T.,1989; Riggs T., 1990; De Kermadec JM et al.,1994; Melacini P et ak.,1996). В 1998 году Oguz D et al. обосновывают необходимость раннего эхокардиографического обследования пациентов с миопатией Дюшенна, поскольку это исследование позволяют выявить латентную и субклиническую стадии кардиомиопатии у больных (термин “латентная кардиомиопатия” введен в клиническую практику G.Nigro et al. (1993) специально для больных с дистрофинопатиями; термин “субклиническая кардиомиопатия” введен Steare SE et al. (1992) также специально для пациентов с дистрофинопатиями).
В основном, исследования 80-х – 90-х годов охватывают группы больных миопатией Дюшенна со средним возрастом около 13 лет, т.е. период ярких клинических проявлений заболевания, сопровождающийся выраженной атрофией мышц. Комплексных исследований сердечно-сосудистой системы на более ранних стадиях болезни практически не проводилось.
В данной работе мы решили проследить за динамикой сердечно-сосудистых изменений у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, начиная с раннего возраста и до конечных стадий заболевания.
Нами проведено комплексное кардиологическое обследование и динамическое наблюдение за 68 больными миопатией Дюшенна в возрасте от 2 до 23 лет (средний возраст составил 9 лет). Больных в возрасте 2-5 лет было 11; 6-7 лет – 14; 8-10 лет (самостоятельно ходящих) – 11; 8-10 лет (самостоятельно не ходящих) – 10; 11-14 лет – 17; 15-23 лет – 5.
Диагноз миопатии Дюшенна был поставлен на основании всемирно принятых критериев Brook et al. (1983), Engel AG et al. (1994), Emery AEH et al. (1993), Cox GF, Kunkel LM. (1997). 27% больных имели наследственно отягощенный анамнез по прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна.
Всем больным проведено кардиологическое обследование, включившее 12-канальную электрокардиографию, мониторирование сердечного ритма в течение 30 минут в положении сидя (электрокардиографическая трентскрипция по Лауну), допплер-эхокардиографическое исследование с последующей компьютерной обработкой данных по экспертно-диагностической системе ”СOR” ТОО “Медицинские компьютерные системы” (сертификат Минздравмедпрома №184 от 12.01.96) для получения расчетных параметров сердечно-сосудистой системы.
Проведение комплексного кардиологического обследования больным миопатией Дюшенна позволило выявить на ранних стадиях болезни поражение сердечно-сосудистой системы, определить стадию кардиомиопатического процесса, подобрать соответствующую этой стадии терапию, прогнозировать дальнейшую динамику развития кардиомиопатии и влиять на нее подбором соответствующего медикаментозного лечения.
Контрольную группу составили 10 000 здоровых детей и взрослых различного возраста из компьютерной базы эхокардиографических данных ТОО “Медицинские компьютерные системы”.
Результаты клинико-неврологического и инструментального обследования позволили разделить больных с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна на следующие группы в соответствии с тяжестью миопатического процесса: стадия начальных проявлений заболевания (возраст 2-5 лет, могут прыгать и бегать); стадия компенсации (6-7 лет, не могут прыгать и бегать, могут ходить и самостоятельно встать с пола); стадия субкомпенсации (8-10 лет, могут ходить, не могут самостоятельно встать с пола); стадия декомпенсации-А (8-10 лет, не могут ходить, могут самостоятельно садиться); стадия декомпенсации-В (11-14 лет, не могут самостоятельно сесть, могут сидеть без опоры); стадия декомпенсации-С (старше 15 лет, не могут сидеть без опоры).
По результатам кардиологического обследования в выделенных группах больных миопатией Дюшенна выявлены следующие клинико-патогенетические варианты поражения сердечно-сосудистой системы:
Диастолическая дисфункция миокарда по рестриктивному типу на стадии начальных проявлений заболевания (уменьшение скорости потока крови на митральном клапане с уменьшением амплитуды предсердной волны, уменьшение диастолического диаметра и объема левого желудочка, умеренное снижение фракции выброса левого желудочка); миокардиальная стабилизация на стадии компенсации заболевания (нормализация допплер-эхокардиографических показателей); систолическая дисфункция миокарда на стадии субкомпенсации миопатического процесса (умеренное увеличение систолического диаметра и объема левого желудочка, умереннное уменьшение фракции выброса); миокардиальная псевдостабилизация на стадии декомпенсации-А миопатического процесса (нормализация допплер-эхокардиографических показателей); гипокинезия левого желудочка на стадии декомпенсации-В (выраженное увеличение систолического диаметра и объема левого желудочка, значительное снижение фракции выброса); дилатация левого желудочка на стадии декомпенсации-С (значительное увеличение диастолического и систолического диаметра и объема левого желудочка, резкое снижение фракции выброса).
Применение рассчетных эхокардиографических параметров позволяет более тонко разобраться в патогенезе заболевания, констатировать предпатологические изменения и заблаговременно начать лечение. Такая тактика позволяет продлить срок самостоятельной ходьбы больных, отсрочить время наступления манифестной сердечной недостаточности.
В работе проанализированы такие расчетные эхокардиографические показатели, как кинетическая энергия сокращения сердечной мышцы (Дж), скорость циркулярного укорочения мышцы левого желудочка (см/сек), отношение сократимости миокарда левого желудочка к массе тела. Динамика этих показателей с возрастом у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна позволяет значительно облегчить понимание патофизиологических процессов, протекающих в сердечной мышце.
В начальной стадии прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна выявлена тенденция к снижению сократительной способности сердечной мышцы. Это объясняется наличием большого количества почкующихся мионов и активно пролиферирующих мышечных клеток с крупными ядрами и базофильной цитоплазмой (выявлемых при проведении морфологического исследования биоптатов скелетной мышцы). Миокард имеет сниженную способность к расслаблению и сокращению – отсюда рестриктивные изменения.
В стадии компенсации, когда по данным морфологических исследований пролиферация значительно менее выражена, вновь образовавшиеся мышечные клетки способны к функционированию, а атрофические процессы проявляются еще не столь сильно, сократимость миокарда значительно повышается и даже превышает нормативные значения.
Однако продолжающееся увеличение массы тела ребенка приводит к увеличению объема циркулирующей крови и усилению нагрузки на миокард, поэтому уже в стадии субкомпенсации показатели кинетической энергии сокращения сердечной мышцы и скорости сокращения не превышают нормативные значения, а отношение сократимости миокарда к массе тела снижено.
Как только ребенок перестает ходить (стадия декомпенсации-А), нагрузка на миокард резко снижается из-за значительного снижения физической активности. Расчетные эхокардиографические показатели при этом нормализуются. Однако, в стадии декомпенсации-В, увеличение массы тела вновь приводит к снижению отношения сократимость миокарда/масса тела. В стадию декомпенсации-С, когда по данным морфологического исследования мышц процессы атрофии преобладают над всеми остальными, вновь наступает снижение кинетической энергии сокращения миокарда и отношения “кинетическая энергия сокращения миокарда/масса тела”.
Наши результаты позволяют сделать вывод, что именно дистрофические процессы в миокарде и наличие регенерации мышечных клеток на ранних стадиях болезни, затем псевдогипертрофия, прогрессирующая атрофия, некроз и замещение кардиомиоцитов соединительной тканью могут составить основу патологических изменений миокарда. Этот комплекс нарушений позволяет объяснить сложные прогрессирующие электрофизиологические процессы, протекающие в сердечной мышце и макроскопические изменения, выявляемые при проведении эхокардиографического исследования.
Спектр выявляемых электрокардиографических изменений у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна при проведении электрокардиографии и ЭКГ- трентскрипции одинаков на ранних, на развернутых и на поздних стадиях заболевания. На начальной стадии заболевания электрокардиографические нарушения (синусовая тахикардия, миграция водителя ритма по предсердиям, предсердная экстрасистолия, прогрессирующее укорочение интервала PQ, патологический Q-зубец, прогрессирующее удлинение интервала QT; зональное уплощение зубца Т или отрицательный зубец Т, зональная элевация или депрессия сегмента ST, нарушение проведения по ножкам пучка Гиса) выявляются у 72% больных; в 6-7 лет – у 92%; у больных 8 лет и старше – в 100% случаев. Наблюдается зависимость между частотой выявления электрофизиологических аномалий и физической нагрузкой на единицу мышечной массы.
Интересна динамика кардиомиопатического индекса (отношение длительности интервала QT к длительности интервала PQ) у больных миопатией Дюшенна: в 2-5 лет он составил в среднем 3,3; в 6-7 лет – 3,2; в 8-10 лет у самостоятельно ходящих больных – 3,4; в 8-10 лет у самостоятельно не ходящих больных – 3,5; в 11-14 лет – 4,0; в 15-23 года – 4,34. Такая динамика отражает прогрессирующий фиброз предсердий и эндокарда.
Наличие выраженных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы явилось основанием для целенаправленной терапии кардиомиопатических и гемодинамических нарушений у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна. В работе проведено исследование влияния монотерапии на сердечно-сосудистую систему у этих больных. На ранних стадиях заболевания применяли цито-мак внутривенно 15 мг в 50 мл изотонического раствора через день, курс – 9 введений 1 раз в 3 месяца. На развернутых и поздних стадиях заболевания – коэнзимQ10 2 мг/кг/сутки в 2 приема в комплексе с L-карнитином 500 мг/сутки в 2 приема, длительность курса – 2 месяца. Симптоматически при клинических проявлениях сердечной недостаточности использовали комплекс дигоксин + триампур + панангин + капотен. Преднизолонотерапия – всем больным при отсутствии противопоказаний, в низких дозах – 0,5 мг/кг/сутки, прием препарата через день, курс – 3 месяца, затем 3 месяца – прием плацебо, затем 3 месяца – вновь прием преднизолона.
Оценкой эффективности терапии было установлено, что применение цито-мака способствовало увеличению фракции выброса левого желудочка (до лечения фракция выброса 0,59+0,03; после лечения 0,65+0,01; р<0,01) за счет улучшения расслабления миокарда в диастолу. Терапия коэнзимомQ10 в комплексе с L-карнитином приводила к увеличению сократительной способности миокарда левого желудочка (фракция выброса до лечения 0,54+0,02; после лечения 0,61+0,02; р<0,01) за счет более сильного сокращения в систолу. Преднизолонотерапия способствовала умеренному увеличению сократительной способности миокарда без преимущественного влияния на систолу или диастолу (фракция выброса до начала лечения 0,66+0,04; после лечения 0,70+0,02). Комплекс дигоксин + триампур + панангин + капотен стабилизирует состояние больного с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна в стадии сердечной недостаточности, но улучшения сократимости миокарда практически не наблюдалось.
В целом, полученные данные позволили сделать вывод, что течение специфической (вследствие отсутствия белка дистрофина) кардиомиопатии у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна имеет свои закономерности, которые тесно взаимосвязаны со стадией миопатического процесса. В начальных стациях заболевания преобладают рестриктивные изменения миокарда, которые затем исчезают и уступают место дилатации полостей сердца. На протяжении заболевания постепенно прогрессирует гибель кардиомиоцитов и замещение их волокнами соединительной ткани, которые превалируют настолько, что препятствуют перерастяжению камер сердца и развитию выраженной кардиомегалии. В конце концов именно сердце оказывается органом, лимитирующим продолжительность жизни больного.
Внедрение комплекса обследования сердечно-сосудистой системы в широкую кардиологическую практику и своевременное назначение необходимого лечения в зависимости от стации кардиомиопатического процесса будет способствовать увеличению срока жизни больных с миопатией Дюшенна, продлению срока самостоятельной ходьбы и возможности проведения радикальных методов лечения недуга большему количеству больных.
Предыдущая статья | Содержание | Следующая статья